干眼病、过敏性结膜炎动物实验研究用户指南

导读

一、这份指南主要帮助客户解决的问题
二、干眼病与过敏性结膜炎项目的四条主线
三、客户项目起始问题清单
四、疾病主线与选模总逻辑
五、不同模型在疾病连续谱中的位置与典型周期
六、模型总览
七、分模型深度解析
八、病因学外推边界
九、项目分阶段推荐路径
十、药物类型、剂型、给药方式与模型匹配
十一、给药时间窗口设计建议
十二、推荐检测指标分层
十三、不同证据强度对应的终点组合
十四、失败风险与设计提醒
十五、临床适应症与项目类型映射
十六、模型选择决策树
十七、常见选模误区
十八、建议

一、这份指南主要帮助客户解决的问题

1.1 你的项目属于哪一种眼表疾病主线

眼表炎症相关项目通常落在两条主线中。第一条是干眼病，其核心特征包括泪膜稳态失衡、泪液异常、眼表屏障受损和神经感觉异常。第二条是过敏性结膜炎，其核心特征包括 IgE/Th2 驱动、肥大细胞活化、嗜酸粒细胞浸润以及瘙痒、充血等表现。两类疾病均可出现流泪、异物感、刺激感和眼表染色异常，但研发目标、模型选择和终点设置并不相同。

1.2 你的项目更偏向哪类研发目标

客户在项目启动时，通常希望找到能够回答关键研发问题的模型，而不只是寻找能够成模的动物。常见研发目标包括：快速完成局部滴眼液或缓释制剂初筛；验证局部抗炎、止痒、促进泪液分泌、促进黏蛋白分泌、屏障修复或神经调节作用；证明药物对泪腺结构或功能的改善；区分快速症状缓解与免疫重塑或长期控制；以及让模型更加贴近蒸发过强型、水液缺乏型或过敏原反复暴露型等临床场景。

1.3 你的药物或技术属于哪一类

不同药物类型对应的模型优先级不同。局部小分子滴眼液、纳米制剂、黏附型载体、缓释凝胶、隐形眼镜载药系统，通常更依赖眼表暴露和局部药效模型。细胞治疗、再生治疗、核酸药物和生物制剂，则更需要结构恢复、长期给药以及机制更清晰的模型。如果新药强调快速起效，应优先考虑能够形成短时可测药效窗口的模型；如果新药强调长期改善病理，则应选择病程更稳定、便于重复观察的模型。

1.4 你的关键终点是什么

干眼病项目的终点通常围绕 Schirmer 泪液分泌试验、泪膜破裂时间、角膜荧光素染色、结膜杯状细胞、MUC5AC、炎症因子、MMP-9、泪液渗透压、角膜神经密度和泪腺组织学等展开。过敏性结膜炎项目的终点通常围绕抓眼行为、结膜充血或水肿评分、肥大细胞和嗜酸粒细胞浸润、总 IgE 或特异 IgE、IL-4、IL-5、IL-13、IL-17、TSLP、eotaxin 及屏障相关指标展开。终点设计不同，模型优先级也会随之变化。

1.5 你的项目需要哪一级临床贴近度

并非所有项目都需要临床贴近度最高的模型。早期筛选更重视成模速度、重复性和通量；概念验证阶段更重视病理对应性和药效可解释性；临床前关键验证更强调适应症贴合度、给药窗口、剂型暴露和结果外推边界。模型选择应服务于当前研发阶段的问题。

二、干眼病与过敏性结膜炎项目的四条主线

在本指南限定的模型范围内，眼表相关项目可归纳为四条主线。

2.1 第一条主线：毒性或眼表损伤型干眼

这一主线以苯扎氯铵诱导的上皮损伤、炎症升高和泪膜不稳定为主要特征，适合用于局部抗炎、屏障修复和制剂快速药效筛选。

2.2 第二条主线：蒸发过强型或环境相关型干眼

这一主线以低湿、气流暴露及抗胆碱抑制泪液分泌所引起的泪膜稳态失衡为主要特征，更贴近环境诱发和蒸发过强型干眼。

2.3 第三条主线：水液缺乏型或泪腺源性干眼

这一主线以泪腺切除或部分切除后形成的稳定低泪液状态为主要特征，适合验证泪腺功能、结构恢复和再生治疗效果。

2.4 第四条主线：IgE/Th2 或 Th17 偏向的过敏性结膜炎

这一主线以 OVA 或 HDM 致敏联合局部激发形成的结膜过敏炎症为主要特征，适合评价抗组胺、肥大细胞稳定、局部免疫调节和快速止痒方案。

三、客户项目起始问题清单

3.1 你的项目到底是希望解决炎症，还是恢复泪膜稳态

在干眼病项目中，这两个方向常常同时存在，但在模型设计时需要区分重点。若项目重点在局部抗炎、抑制炎症因子和降低角膜染色，BAC 模型通常更容易快速观察到差异；若项目重点在促进泪液分泌、稳定泪膜和改善环境相关诱发因素，则低湿加气流加东莨菪碱模型更合适；若项目重点在恢复泪腺功能、促进组织修复或验证细胞与再生疗法，则泪腺切除模型更具针对性。

3.2 你的项目强调快速症状缓解，还是强调长期病理控制

快速止痒、快速减轻充血、快速缓解刺激感，往往适合采用短疗程和刺激后短时间点评价的模型。长期控制、降低复发倾向和重塑局部免疫微环境，则需要更长的致敏和给药周期，或在停药后设置再激发、再观察阶段。

3.3 你的药物主打的是哪一层机制

促分泌药、TRPM8 或 TRPV1 调节药、黏蛋白相关药物、局部抗炎药、屏障修复药、神经营养药、抗组胺药、肥大细胞稳定剂和免疫通路抑制剂，在机制评价上不能简单套用同一种模型。模型应围绕机制设置，确保药效解释清晰。

3.4 你的剂型是否需要真实眼表暴露和停留评价

对于滴眼液、凝胶、纳米制剂、接触镜载药和缓释系统，除药效外，还应考虑泪液冲刷、角膜和结膜接触面积、驻留和渗透情况。此时，小鼠更适合机制研究和通量筛选；大鼠和兔更适合局部操作、泪液采集和剂型评价。

3.5 你的项目是否需要明确结果外推边界

BAC 模型对应的是特定类型干眼；低湿环境模型对应的是特定蒸发型干眼；泪腺切除模型对应的是特定泪腺源性病理；OVA 模型对应的是特定过敏性结膜炎过程；HDM 模型对应的是特定持续暴露背景。模型的价值在于回答特定问题，因此需要在项目启动时明确其外推范围。

四、疾病主线与选模总逻辑

4.1 干眼病选模总逻辑

干眼病相关项目首先要明确的是，药物希望改变疾病的哪一个核心环节。若重点在眼表毒性炎症和上皮损伤的快速逆转，可优先考虑 BAC 模型；若重点在泪膜不稳定、环境应激、蒸发增加和混合型眼表炎症，可优先考虑低湿加气流加东莨菪碱模型；若重点在泪腺源性低泪液、长期泪液不足和结构再生，则应优先考虑泪腺切除模型。

4.2 过敏性结膜炎选模总逻辑

过敏性结膜炎项目首先要判断的，是验证快速症状控制，还是验证免疫机制调节。若项目重点是快速止痒、减充血和局部滴眼药效，OVA 致敏加局部激发模型通常重复性更高、评价窗口更清晰；若项目重点是屏障损伤、持续暴露和慢性炎症表型，则 HDM 反复激发模型更具临床贴近性。同一项目在不同阶段可以采用“先 OVA 筛选，再用 HDM 复核”的路径。

五、不同模型在疾病连续谱中的位置与典型周期

BAC 滴眼干眼模型位于“快速眼表损伤—炎症驱动—泪膜不稳定”这一连续谱阶段，成模速度快，适合短周期筛选。低湿加气流暴露联合东莨菪碱模型位于“环境应激—蒸发增加—泪膜稳态破坏”阶段，更适合评价蒸发过强型或混合型干眼。泪腺切除或部分切除模型位于“稳定性水液缺乏—泪腺源性低泪液—长期组织功能缺损”阶段，适合中长周期观察。OVA 或 HDM 过敏性结膜炎模型位于“致敏—再激发—即时和迟发型过敏炎症”阶段，适合观察症状学、局部炎症和免疫因子变化。

从周期上看，BAC 模型通常最短；过敏性结膜炎模型次之；低湿环境联合东莨菪碱模型对连续暴露要求更高；泪腺切除模型更适合中长周期研究。

六、模型总览

6.1 BAC 滴眼干眼模型

BAC 滴眼干眼模型通常为短周期模型，常见成模时间约 5 至 14 天，给药观察多为 7 至 28 天。该模型成模快、重复性较好，眼表上皮损伤、炎症升高、角膜染色异常和泪膜不稳等表型较为清楚，整体更偏向毒性或刺激性眼表损伤背景。临床映射上，它更贴近药物毒性或刺激相关眼表损伤型干眼、轻中度眼表炎症和屏障受损场景。研发上适用于局部抗炎、屏障修复、润滑保护、快速药效筛选、局部制剂概念验证以及不同处方或递药系统的初步比较。常见适用药物类型包括小分子滴眼液、润滑剂、抗炎滴眼液、纳米制剂、凝胶、原位凝胶、缓释滴眼制剂和接触镜载药系统的早期筛选。

6.2 低湿加气流暴露联合东莨菪碱或抗胆碱药干眼模型

该模型多为中短至中周期，常见诱导时间约 10 至 20 天，给药观察多为 2 至 4 周。其核心在于通过环境应激与分泌抑制共同破坏泪膜稳态，更强调蒸发增加、泪膜不稳定、环境相关炎症和感觉异常，同时化学毒性灼伤偏差相对较少。该模型更贴近蒸发过强型或环境相关型干眼，也能覆盖部分混合型干眼场景。适用研发方向包括促进泪液分泌、稳定泪膜、改善黏蛋白分泌、调节感觉异常以及验证环境应激相关药效。常见适用药物和剂型包括促分泌药、黏蛋白调节药、TRPM8 或 TRPV1 相关药物、润滑保护制剂、喷雾、长效滴眼液、隐形眼镜载药系统和缓释局部给药系统。

6.3 泪腺切除或部分切除干眼模型

该模型通常为中长至长周期，术后观察常为 2 至 8 周或更长。其特点是能够稳定形成低泪液状态，强调泪腺源性功能缺损和长期组织改变，适合结构恢复和再生研究，但对手术一致性要求较高。临床映射方面，它更贴近水液缺乏型干眼、泪腺功能不足和泪腺源性低泪液场景。研发上适用于泪腺修复、长期干预、结构功能恢复验证以及细胞治疗、基因治疗、再生治疗和中长周期概念验证。适用药物类型包括细胞治疗、外泌体、基因治疗、核酸药、生物制剂、神经营养药和再生医学产品，也可用于局部促分泌或抗炎药的长期验证。

6.4 OVA 或 HDM 致敏加局部激发的过敏性结膜炎模型

该模型多为短至中周期，常见致敏和激发周期约 2 至 4 周。若评价快速药效，可在激发后短时间点进行读数；若评价长期控制，可将给药延长至 1 至 2 周以上。该模型症状学窗口清晰，常可观察到抓眼、充血、水肿、肥大细胞和嗜酸粒细胞浸润、IgE 升高及 Th2 或 Th17 因子上升。OVA 模型重复性高，HDM 模型更贴近持续暴露背景。临床映射方面，它更贴近季节性或常年性过敏性结膜炎的过敏炎症过程，其中 HDM 更偏向慢性暴露和屏障损伤背景。研发上适用于快速止痒、减充血、抗组胺和肥大细胞稳定剂筛选、局部免疫调节以及持续暴露背景下的慢性控制验证。适用药物类型包括抗组胺滴眼液、肥大细胞稳定剂、局部糖皮质激素、免疫调节剂、生物制剂、核酸药、纳米制剂及其他局部抗过敏递药系统。

七、分模型深度解析

7.1 苯扎氯铵滴眼干眼模型

（1）动物种属与品系推荐

BALB/c 或 C57BL/6 小鼠适合高通量早筛和机制研究，其中 C57BL/6 在免疫和神经相关指标上应用较广，BALB/c 在部分炎症表型上也较常见。SD 或 Wistar 大鼠更利于重复泪液检测、局部操作和组织取样。新西兰兔眼表面积更大，更适合滴眼制剂、黏附型制剂、凝胶、接触镜或植入类局部递药系统评价。若目标是快速概念验证和通量筛选，可优先小鼠；若强调剂型暴露和眼表操作，可优先大鼠或兔。

（2）造模方法

常用方案为 0.1% 至 0.2% BAC 每日多次滴眼，持续约 5 至 14 天，以诱导角膜上皮损伤、泪膜稳定性下降、炎症因子升高和杯状细胞变化。成模过程中需严格控制浓度、给药频率和总天数，避免出现过强的化学灼伤，以免模型偏向非特异性毒性损伤。

（3）治疗周期推荐与分析

该模型成模快、评价窗口短，适合 7 至 28 天给药观察。若新药主打快速抗炎、润滑保护或局部屏障修复，7 至 14 天通常即可观察到效果；若新药主打上皮修复、神经修复、核酸药或生物药，则更建议 14 至 28 天，并设置停药后观察，以区分短暂保护和真正的病理改善。

（4）阳性药推荐与分析

常用阳性药包括 0.05% cyclosporine A、lifitegrast，以及短疗程 fluorometholone 或 dexamethasone。若项目主张改善泪膜和分泌功能，可加入 diquafosol 或 rebamipide 作为功能对照；若项目主张上皮修复或神经营养，则可加入 RGN-259 或神经营养相关概念对照。阳性药选择应围绕主作用机制展开。

（5）模型特点与适用研发场景

BAC 模型的主要价值在于成模快、重复性较好、眼表上皮与炎症变化明确，适合局部滴眼液、纳米制剂、凝胶和缓释系统的早期初筛。该模型更偏向药物毒性或刺激性眼表炎症背景，因此不宜直接代表慢性临床干眼病，也不宜单独用于支持蒸发过强型或典型泪腺源性水液缺乏型干眼。

（6）推荐检测指标

可重点关注 Schirmer 试验、泪膜破裂时间、角膜荧光素染色、丽丝胺绿染色、角膜厚度、体内共聚焦、结膜杯状细胞计数、MUC5AC、IL-1β、IL-6、TNF-α、MMP-9 和角膜神经密度。对制剂类项目，建议增加泪液驻留、角膜与结膜暴露及局部耐受性评价；对再生类项目，建议增加上皮再生、神经修复和长期屏障恢复终点。

（7）更适合回答的问题

该模型更适合回答以下问题：能否快速降低眼表炎症与角膜染色；能否改善 BAC 诱导的泪膜不稳定与上皮损伤；是否适合局部制剂初筛与剂型比较。

（8）不适合回答的问题

该模型不适合单独回答以下问题：是否能够代表全部慢性干眼病；是否足以支撑蒸发过强型或泪腺源性水液缺乏型的长期外推；是否能够替代需要长期结构恢复验证的再生型项目。

（9）设计提醒

最常见风险在于 BAC 剂量过高导致非特异性损伤过强，从而掩盖药物真实机制差异。使用该模型时，应避免把抑制毒性损伤直接解读为全面治疗干眼。

7.2 低湿加气流暴露联合东莨菪碱或抗胆碱药干眼模型

（1）动物种属与品系推荐

C57BL/6 小鼠使用较多，适合环境应激方案及免疫、神经相关指标观察；BALB/c 也可使用。SD 大鼠更便于重复泪液检测、眼表操作和局部药代取样。若项目目标是蒸发型干眼机制、环境相关药效或泪膜稳定性评价，小鼠通常已足够；若剂型或局部暴露是重点，大鼠更便利。

（2）造模方法

通过低湿环境、持续气流暴露，并联合东莨菪碱等抗胆碱手段降低泪液分泌，可同时增加蒸发并减弱泪液补充，形成泪膜不稳定、角膜炎症、杯状细胞变化和感觉异常。该模型的核心在于持续环境应激下的泪膜稳态破坏。

（3）治疗周期推荐与分析

常见诱导周期约为 10 至 20 天，给药观察建议 2 至 4 周。若项目强调速效促泪、症状缓解或感觉调节，7 至 14 天通常可见差异；若项目强调免疫调节、生物药、缓释递药或黏蛋白分泌改善，则建议 14 至 28 天，并增加恢复期或停药期观察，以判断持续性药效。

（4）阳性药推荐与分析

常用阳性药包括 cyclosporine A、lifitegrast、diquafosol、rebamipide 和短疗程糖皮质激素。若项目强调增泪作用，可优先设置促分泌或冷感受器相关思路对照；若强调抗炎，则更适合使用 cyclosporine A、激素或免疫调节药；若强调神经感觉异常，则应增加角膜感觉阈和神经形态学终点，而不能仅关注泪液量。

（5）模型特点与适用研发场景

与 BAC 模型相比，该模型更接近蒸发过强型和环境诱发型干眼，毒性偏差较小，更适合解释泪膜不稳定、环境暴露和感觉异常相关机制。其不足在于环境控制要求高、周期更长、批次间稳定性更依赖设施条件。该模型适合滴眼液、喷雾、隐形眼镜载药、长效润滑或环境适应型产品验证；若仅做毒性抗炎快筛，效率通常不及 BAC 模型。

（6）推荐检测指标

可重点关注 Schirmer 试验、泪膜破裂时间、角膜荧光素染色、泪液渗透压、MMP-9、结膜杯状细胞、MUC5AC、角膜神经密度、角膜感觉阈，必要时增加睑板腺相关终点。若项目重点在神经调节或疼痛、刺激感改善，应将感觉阈和神经形态学置于更核心位置。

（7）更适合回答的问题

该模型更适合回答以下问题：能否改善环境应激相关泪膜不稳定；能否提高泪液分泌或减轻蒸发负担；能否改善神经感觉异常和持续性眼表炎症。

（8）不适合回答的问题

该模型不适合直接回答以下问题：是否能够代表化学毒性型眼表损伤；是否能够单独证明泪腺结构再生；是否能够在缺乏长期观察的前提下支持慢病控制结论。

（9）设计提醒

该模型对环境条件控制要求极高。温湿度、气流强度和抗胆碱处理频率一旦波动，模型一致性会明显下降。因此，执行细节是此模型成败的关键。

7.3 泪腺切除或部分切除干眼模型

（1）动物种属与品系推荐

C57BL/6 小鼠适合免疫学、神经学和组织学研究，模型较成熟；大鼠泪腺组织体积更大，适合术后影像、组织采样和药代研究；兔更适合滴眼制剂、局部暴露、泪道操作及再生、器械项目。若目标是局部滴眼液概念验证，小鼠或大鼠均可；若目标是泪腺修复、细胞治疗、基因治疗或再生器械，则兔更具转化价值。

（2）造模方法

通过切除主泪腺、眶外泪腺或部分相关泪腺组织，造成稳定性低泪液状态。必要时可联合轻度眼表损伤或环境应激以加重表型。该模型的核心在于泪液供给源受损。

（3）治疗周期推荐与分析

该模型病程较稳定，适合 2 至 8 周甚至更长时间观察。若药物目标是促分泌或局部抗炎，2 至 4 周可观察初步效果；若目标是细胞、基因、外泌体、器官修复或再生治疗，则建议至少观察 4 至 8 周，并增加长期结构恢复评价。

（4）阳性药推荐与分析

如果存在残余泪腺功能，可考虑 pilocarpine、cevimeline 等促分泌思路；局部抗炎可选 cyclosporine A 或 tacrolimus；若项目偏向再生，可设置 rhNGF、RGN-259 或其他促修复概念对照。对于完全切除或重度切除模型，单纯促分泌药的效应空间有限，解释结果时需充分考虑这一点。

（5）模型特点与适用研发场景

该模型较 BAC 和低湿环境模型更适合评价水液缺乏型干眼、泪腺源性低泪液和泪腺修复治疗，尤其适合再生医学和长期结构改善项目。其局限在于手术侵袭性较高，对术者依赖明显，批间差异多与手术一致性相关。若新药目标是蒸发过强型干眼，则单独采用此模型往往不够充分。

（6）推荐检测指标

可重点关注 Schirmer 试验、泪腺组织学、腺泡与导管结构、炎症细胞浸润、AQP5、泪液蛋白组、角膜荧光素染色、结膜杯状细胞和角膜神经密度。对再生类项目，应将泪腺结构恢复、分泌相关标志物和长期功能恢复列为核心终点。

（7）更适合回答的问题

该模型更适合回答以下问题：能否改善稳定性低泪液状态；能否促进泪腺结构和功能恢复；是否适合评价细胞、基因或再生类疗法。

（8）不适合回答的问题

该模型不适合单独回答以下问题：是否能够代表全部蒸发型干眼；是否能够直接替代环境相关泪膜失稳模型；是否能够在短周期内充分反映慢性再生获益。

（9）设计提醒

该模型常见问题在于手术一致性不足、残余泪腺量不一致和术后恢复管理差异所导致的批间波动。因此，术前应明确切除范围和随访计划。

7.4 OVA 或 HDM 致敏加结膜或滴眼激发的过敏性结膜炎模型

（1）动物种属与品系推荐

BALB/c 小鼠最常用，Th2 偏向明确，免疫试剂丰富，适合机制研究和早期筛选。C57BL/6 小鼠适合转基因和通路验证，但部分过敏表型相对较弱。Hartley 豚鼠在揉眼、充血、流泪和局部症状观察上更直观，更贴近药效学表现，但分子工具较少、成本较高。若进行机制研究和局部制剂早筛，可优先 BALB/c；若强调快速症状学、抗组胺起效和行为学读数，可增加豚鼠验证。

（2）造模方法

常见方案为全身致敏后进行局部滴眼或结膜囊激发。OVA 模型通常采用 OVA 联合佐剂进行致敏，再在末期局部挑战；HDM 模型可采用反复滴眼或局部激发，更强调持续过敏原暴露和屏障损伤背景。成模成功通常表现为抓眼行为增加、结膜充血或水肿、肥大细胞和嗜酸粒细胞浸润、总 IgE 或特异 IgE 升高，以及 Th2 或 Th17 相关细胞因子升高。

（3）治疗周期推荐与分析

通常诱导 2 至 4 周较为合适。若评价抗组胺药、肥大细胞稳定剂和快速止痒药，可采用单次或 3 至 5 天短疗程，并将末次激发后早时间点设为关键药效窗口；若评价局部免疫调节剂、核酸药、生物制剂或慢性控制作用，建议给药 7 至 14 天，并在末次激发后进行综合终点评估。若需观察复发控制，可增加停药后再次激发。

（4）阳性药推荐与分析

快速症状阳性药可选 olopatadine、ketotifen、epinastine，适合验证局部滴眼后的快速止痒、减充血和抑制肥大细胞相关介质释放。强抗炎对照可选 dexamethasone 或 prednisolone，适合证明模型的可逆性和炎症敏感性，但对某些局部创新机制药物而言，效应可能过强。若项目主打生物制剂或免疫通路干预，可采用抗 IgE、抗 IL-4R 等概念性机制对照。

（5）模型特点与适用研发场景

OVA 模型重复性高、方案成熟，适合通量筛选和明确抗过敏药效；HDM 模型更贴近真实环境过敏原反复暴露和上皮屏障受损背景，更适合慢性控制和屏障修复方向。滴眼液、纳米制剂和快速起效药更适合采用激发后短时程读数；若项目主打免疫重塑，则必须拉长致敏和给药周期，避免仅依据单次激发后症状评分得出结论。

（6）推荐检测指标

症状学终点包括抓眼频次、结膜充血评分、水肿评分和流泪表现；组织学终点包括 HE 染色、甲苯胺蓝染色、肥大细胞和嗜酸粒细胞计数；免疫学终点包括总 IgE、特异 IgE、IL-4、IL-5、IL-13、IL-17、TSLP 和 eotaxin。若项目主打屏障修复，可增加 ZO-1、MUC5AC、杯状细胞和上皮完整性终点；若项目主打局部制剂，则建议增加泪液或结膜暴露评价。

（7）更适合回答的问题

该模型更适合回答以下问题：能否快速缓解瘙痒、充血和水肿；能否抑制局部过敏炎症及肥大细胞、嗜酸粒细胞相关反应；能否改善持续暴露背景下的结膜过敏表型和屏障损伤。

（8）不适合回答的问题

该模型不适合单独回答以下问题：是否能够代表全部类型的眼部过敏性疾病；是否能够在不区分致敏与激发阶段的情况下解释所有机制；是否能够仅凭一次终点评价就证明长期免疫重塑。

（9）设计提醒

该模型最常见的误区，是将快速症状改善直接等同于长期免疫控制，或将局部炎症下降直接理解为上游致敏过程已经逆转。不同机制药物应采用不同时间窗口进行评价。

八、病因学外推边界

BAC 模型的核心在于药物毒性和眼表损伤背景下的干眼表型，因此更适合回答快速炎症和屏障损伤问题，不宜直接外推到全部慢性干眼病。低湿加气流加东莨菪碱模型更贴近环境应激和蒸发过强型干眼，但不能自然代表泪腺结构性损伤或全部自身免疫相关干眼。泪腺切除模型更贴近稳定性水液缺乏和泪腺功能缺失，不宜作为所有蒸发型干眼或全部 Sjogren 相关复杂免疫病理的替代。OVA 或 HDM 过敏性结膜炎模型的价值在于过敏炎症和症状学评价，但无法覆盖更广义的眼表变态反应谱系。模型真正的价值在于能否清晰证明当前项目要回答的机制与药效问题。

九、项目分阶段推荐路径

9.1 干眼病项目

若项目属于局部滴眼液、润滑、抗炎、屏障修复类小分子或制剂，建议先使用 BAC 模型完成快速药效筛选。若项目重点是蒸发型干眼、环境相关干眼、泪膜稳态恢复或感觉异常改善，建议在早筛后进入低湿加气流加东莨菪碱模型进行复核。若项目重点是泪腺功能恢复、再生治疗、细胞治疗或长期结构改善，则建议进一步进入泪腺切除模型完成中长周期验证。整体上，干眼病项目更适合采用“先快筛、再贴近适应症、再做长期验证”的分层路径。

9.2 过敏性结膜炎项目

若项目重点是快速止痒、快速减充血或局部抗过敏滴眼液，可优先采用 OVA 致敏加局部激发模型完成早期筛选。若项目重点是持续暴露背景下的慢性控制、屏障修复或更贴近环境过敏原场景，可在后续采用 HDM 反复激发方案进行复核。若项目目标是免疫重塑或生物制剂评价，应增加给药周期和停药后再激发设计，不能仅依赖末次刺激后的短时读数。

十、药物类型、剂型、给药方式与模型匹配

10.1 局部抗炎、屏障修复和润滑类滴眼液

优先使用 BAC 模型；若项目重点为蒸发型干眼，可进一步进入低湿环境模型复核。

10.2 促泪液分泌、黏蛋白分泌和泪膜稳定类药物

优先使用低湿加气流加东莨菪碱模型；若需观察长期泪液不足，可进一步进入泪腺切除模型。

10.3 再生治疗、细胞治疗、核酸药和神经营养药

不宜仅停留在 BAC 模型，更推荐泪腺切除模型，或在环境模型中延长周期观察。

10.4 快速止痒、抗组胺和肥大细胞稳定剂

优先采用 OVA 局部激发模型，并重点设置激发后短时间点评价。

10.5 局部免疫调节剂、生物制剂和慢性控制方案

优先采用过敏性结膜炎中的长致敏、多次激发设计，并加入停药后观察。

10.6 制剂与器械类产品

若重点在眼表暴露、滴眼行为学、驻留或递药系统验证，兔和大鼠通常比小鼠更适合进行局部操作；小鼠则更适合早期机制筛选。

十一、给药时间窗口设计建议

在 BAC 模型中，给药可从成模早期开始，也可在表型出现后干预。前者更接近预防或保护，后者更接近治疗。若新药强调治疗性逆转，应避免全部采用预防性给药设计。

在低湿加气流加东莨菪碱模型中，应明确给药起始点是在环境应激同步开始，还是在泪膜不稳定形成后启动。对于强调治疗价值的项目，更建议在稳定表型后开始给药。

在泪腺切除模型中，术后恢复期和给药起点必须提前定义清楚。过早给药更容易反映术后保护作用，过晚给药则更接近结构修复评价。

在过敏性结膜炎模型中，给药时间窗口尤为关键。激发前给药更接近预防或阻断即刻反应；激发后给药更接近治疗已发生症状；长期给药更适合观察炎症和复发控制。不同药物机制必须匹配不同给药窗口，否则结果解释性会明显下降。

十二、推荐检测指标分层

12.1 干眼病核心终点

Schirmer 试验、泪膜破裂时间、角膜荧光素染色、丽丝胺绿染色、泪液渗透压、MMP-9、结膜杯状细胞和 MUC5AC。

12.2 干眼病增强终点

IL-1β、IL-6、TNF-α、泪液炎症因子谱、体内共聚焦、角膜神经密度、角膜感觉阈、泪腺组织学、AQP5 和泪液蛋白组。

12.3 过敏性结膜炎核心终点

抓眼行为、结膜充血评分、水肿评分、肥大细胞和嗜酸粒细胞浸润、总 IgE 和特异 IgE。

12.4 过敏性结膜炎增强终点

IL-4、IL-5、IL-13、IL-17、TSLP、eotaxin、甲苯胺蓝染色，以及结膜屏障和黏蛋白相关终点，如 ZO-1、MUC5AC 和杯状细胞。

12.5 制剂与递药项目附加终点

泪液或结膜暴露、角膜或结膜组织分布、驻留时间、局部耐受性和剂型稳定性。对于制剂项目，若只关注药效而缺乏暴露评价，后续开发风险往往较高。

十三、不同证据强度对应的终点组合

若仅用于早期快速筛选，可采用一个核心功能终点加一个病理终点。干眼病可采用泪膜破裂时间或 Schirmer 试验联合角膜荧光素染色；过敏性结膜炎可采用抓眼行为联合结膜充血评分。

若用于概念验证级研究，则应至少包含功能、组织学和机制三层证据。干眼病可采用 Schirmer 试验或泪膜破裂时间、角膜染色以及炎症因子或杯状细胞、MUC5AC 组合；过敏性结膜炎可采用抓眼行为或充血评分、组织细胞浸润和 IgE 或 Th2 因子组合。

若用于中后期关键验证，则建议加入给药窗口设计、长期观察、停药观察、剂型暴露及更贴近适应症的第二模型复核。真正有说服力的结论，应体现同一病理逻辑下多层证据的一致性。

十四、失败风险与设计提醒

14.1 干眼病项目最常见的风险

将 BAC 模型视为所有干眼病的通用模型；将预防性给药结果解读为治疗性逆转；仅关注泪液量，忽视泪膜稳定性、上皮染色和炎症；在泪腺切除模型中忽视术者差异；在环境模型中忽视温湿度和气流控制波动。

14.2 过敏性结膜炎项目最常见的风险

将快速止痒等同于长期免疫重塑；忽视致敏阶段、激发阶段和读数时间窗口的差异；只看行为学而忽略细胞浸润和免疫因子；使用效应过强的激素对照，从而掩盖局部创新机制药物的真实差异。

14.3 制剂类项目最常见的风险

仅在小鼠中完成药效观察，缺乏局部暴露与驻留研究；只比较药物浓度，不比较剂型本身对眼表的影响；忽略局部刺激性和重复给药耐受性。

十五、临床适应症与项目类型映射

若项目面向快速缓解干眼刺激症状和轻中度眼表炎症，可优先选择 BAC 模型。若项目面向蒸发过强型、环境相关干眼或泪膜稳态恢复，可优先选择低湿加气流加东莨菪碱模型。若项目面向水液缺乏型、泪腺功能低下或再生修复，可优先选择泪腺切除模型。若项目面向季节性或常年性过敏性结膜炎的快速止痒和减充血，可优先选择 OVA 局部激发模型。若项目面向慢性过敏炎症、持续暴露和屏障修复，则更适合在 HDM 方案中进行更长周期验证。模型选择应围绕项目拟进入的临床叙事来展开。

十六、模型选择决策树

如果项目首先要解决的是局部眼表炎症和上皮损伤快筛，可选择 BAC 模型。
如果项目首先要解决的是蒸发增加、环境诱发、泪膜稳态和感觉异常，可选择低湿加气流加东莨菪碱模型。
如果项目首先要解决的是稳定性低泪液、泪腺损伤和再生修复，可选择泪腺切除模型。
如果项目首先要解决的是瘙痒、充血、水肿和过敏炎症，可选择 OVA 或 HDM 过敏性结膜炎模型。
如果项目既要完成快速筛选，又要支持后续转化，通常更稳妥的做法是根据项目阶段进行模型递进，而非将全部结论集中压在一个复杂模型上。

十七、常见选模误区

17.1 误区一：只要是干眼药，就先做 BAC 模型

BAC 更适合毒性、损伤和快速炎症筛选，不能覆盖全部干眼病类型。

17.2 误区二：只要泪液分泌下降，就说明适合做泪腺修复

泪液下降可能来自多种机制，泪腺修复仍需结构和功能终点共同支持。

17.3 误区三：过敏性结膜炎只看抓眼次数即可

行为学虽重要，但仍需组织学和免疫学证据共同支撑。

17.4 误区四：激素阳性对照有效，就说明模型和项目都没有问题

激素通常效应很强，它更多证明模型可被广谱抗炎逆转，未必说明机制药物的选模路径合理。

17.5 误区五：模型越复杂、越接近临床就越好

对早期筛选而言，复杂模型往往会降低效率。更合适的模型，是能够准确回答当前阶段问题的模型。

十八、建议

对于眼表疾病项目，更合理的策略通常是建立按项目阶段递进的模型组合，而非寄希望于单一模型得出全部结论。干眼病项目可采用“BAC 快筛—环境模型复核—泪腺模型长期验证”的路径；过敏性结膜炎项目可采用“OVA 快筛—HDM 贴近临床复核”的路径。

高质量的用户指南，重点不在于罗列模型信息，而在于帮助客户清楚理解以下几个问题：当前项目适合使用哪个模型；选择该模型的原因是什么；该模型能够证明什么；其证明边界在哪里；下一步应如何推进研发验证。