在临床开发中，一个适应症通常会被视为同一种疾病。

但进入临床前动物药效阶段后，同一个适应症可能需要完全不同的模型。

以糖尿病肾病为例，早期患者主要表现为高滤过、微量白蛋白尿和足细胞应激；随着疾病进展，系膜基质扩张、肾小球硬化、肾小管损伤和间质纤维化逐渐加重。普通db/db小鼠可以用于评价早期至中期肾损伤，但候选药若定位于逆转晚期肾纤维化和肾功能下降，仅延长db/db小鼠给药周期，未必能够获得足够的病理窗口。

MASH同样如此。

候选药如果主要降低肝脂、改善胰岛素抵抗，可以选择代谢背景较完整的饮食模型；如果主要抑制炎症和纤维化，则需要确认模型已经形成稳定的肝细胞损伤、炎症和胶原沉积；如果产品定位是逆转进展期纤维化，模型还需要保留足够的纤维化持续性和逆转空间。

所以，同一个临床适应症在不同阶段使用不同动物模型，并不是模型选择标准不统一。

临床疾病在进展过程中，主导机制、组织结构、可逆程度、治疗目标和主要终点都会发生变化。

早期疾病可能仍由代谢紊乱、炎症信号或功能失调驱动；进入进展期后，异常细胞状态、细胞外基质、血管重塑和组织结构损伤开始占据主导；晚期疾病中，即使原始病因得到控制，已经形成的瘢痕、神经元丢失、肾单位减少或软骨破坏也可能无法自然恢复。

因此，模型选择需要回答的核心问题是：

当前候选药准备治疗哪一个疾病阶段？

这个阶段最关键、最可逆的病理过程是什么？

现有动物模型是否真实具备这一过程？

候选药干预后，模型是否留有足够的药效观察空间？

临床适应症只定义了疾病名称，临床阶段才进一步决定动物模型需要复制哪一段病程。

1、临床适应症只是疾病名称

“糖尿病肾病”“MASH”“骨关节炎”“阿尔茨海默病”或“肺纤维化”，分别对应一类临床疾病。

同一个名称下，患者的病程、病理基础和治疗目标可能相差很大。

早期患者可能只有生化指标或功能异常，组织结构仍具有较强可逆性；中期患者已经形成明确组织病理，但仍保留一定修复能力；晚期患者可能出现大面积纤维化、细胞丢失和器官功能衰退。

将这些患者全部视为同一个生物学状态，会直接影响动物模型和药效终点的选择。

2、动物模型只能复制疾病的一部分

多数动物模型并不能完整复制一种人类疾病从起病到终末期的全部过程。

有些模型更擅长复制早期代谢异常，有些模型能够快速形成炎症和组织损伤，有些模型则通过遗传、手术或复合刺激加速形成晚期结构改变。

因此，评价一个模型时，不宜只问“它是不是某种疾病模型”，还需要问：

它主要复制了该疾病的哪一个阶段？

模型中的主导机制与目标患者阶段是否一致？

3、阶段错配会造成候选药被高估或低估

候选药主要作用于早期炎症，却被放入已经形成广泛纤维化的晚期模型中，药物可能已经错过主要作用窗口。

候选药定位为逆转纤维化，却在造模初期同步给药，得到的结果可能主要来自阻止纤维化形成，不能证明对既有纤维化具有治疗作用。

候选药用于改善症状，却在一个症状表型不敏感、主要观察结构损伤的模型中评价，也可能被错误判断为无效。

模型是否“常用”，并不能解决阶段错配问题。

1、主导机制会发生转换

一种疾病早期可能由危险因素和可逆性信号驱动。

随着时间延长，异常细胞状态、免疫微环境、组织结构和器官代偿逐渐参与其中，疾病对最初驱动因素的依赖可能下降。

例如，早期代谢性肝病主要表现为脂质蓄积和代谢应激，进入MASH后，炎症、肝细胞损伤和纤维化逐渐增加；到了进展期纤维化，肝星状细胞、细胞外基质及组织力学环境可能成为更直接的治疗对象。

所以，同一个靶点在疾病不同阶段的重要性可能不同。

2、病理可逆性会发生变化

早期功能异常通常比晚期结构破坏更容易恢复。

血管舒缩、细胞因子释放、代谢和细胞活化状态，可以在较短时间内发生变化；软骨大面积丢失、神经元死亡、肾单位减少和成熟瘢痕形成，则很难仅通过控制上游信号实现完全恢复。

候选药要治疗晚期疾病，动物模型需要具备已形成的结构损伤，同时也要保留一定可干预空间。

模型过轻，无法证明逆转能力；模型过重，所有药物都可能失去有效窗口。

3、主要作用细胞会发生变化

疾病早期可能由实质细胞和局部免疫反应主导，后期则会增加成纤维细胞、血管细胞、浸润免疫细胞及其他支持细胞的参与。

例如，早期肾小球损伤可以重点关注足细胞和滤过屏障，进展期糖尿病肾病则需要进一步评价肾小管、间质炎症和纤维化。

只使用能够复制早期足细胞损伤的模型，很难完整评价主要作用于肾间质纤维化的候选药。

4、临床治疗目标会发生变化

同一种疾病中，早期治疗可能强调延缓进展和保护组织，中期治疗强调控制活动性病变，晚期治疗则可能同时关注症状、器官功能、并发症和生存。

候选药如果计划用于早期高风险人群，动物实验可以侧重疾病形成和进展速度。

候选药如果计划用于已经确诊且具有明确结构损伤的患者，动物实验应采用治疗性给药，并确认给药前已经形成目标病理。

5、临床背景治疗会发生变化

患者进入不同疾病阶段后，接受的标准治疗往往不同。

早期患者可能只接受基础代谢、血压或生活方式管理；进展期患者可能已经使用多种标准治疗；难治性或晚期患者则可能需要联合或后线治疗。

动物模型和分组设计需要考虑候选药是单药使用，还是在背景治疗基础上评价增量获益。

1、同一模型内部具有清晰病程

部分模型能够依次经历疾病启动、进展和相对稳定阶段。

只要这些阶段具有明确时间节点和可重复的表型，同一个模型可以通过调整动物年龄、成模时间和给药起点，模拟不同治疗阶段。

例如，在Bleomycin肺损伤模型中，造模早期具有较强炎症和上皮损伤，随后逐步出现纤维化。候选药从造模早期开始给药，更容易同时影响炎症和纤维化形成；在纤维化已经建立后开始给药，则更接近治疗性抗纤维化评价。

2、候选药需要作用的病理过程在同一模型中真实存在

调整给药起点的前提，是同一个模型在相应时间点确实具备目标病理。

不能只根据“造模时间更长”推定模型已经进入晚期。

需要通过预实验或历史数据确认组织病理、器官功能和关键生物标志物。

例如，研究抗纤维化药时，应确认给药前已经出现稳定胶原沉积和纤维化，而不只是炎症因子升高。

3、模型后期仍需保留足够动态范围

疾病进入晚期后，模型组仍应继续进展，或者在治疗期内保持相对稳定。

如果模型在晚期开始明显自然恢复，药物组和模型组可能同时改善；如果模型已经接近终末状态，候选药又缺少逆转空间。

这种情况下，只改变给药时间不能解决问题，需要考虑更持久或更进展性的模型。

4、同一模型不同阶段需要重新定义终点

早期治疗可以关注疾病发生率、病变形成速度和分子机制；进展期治疗则需要提高组织结构和器官功能终点的权重。

使用同一个模型，不代表所有阶段都可以使用相同的检测指标。

1、原模型缺少目标阶段的核心病理

普通模型可能形成早期异常，却始终无法形成临床晚期患者的主要病理。

例如，普通db/db小鼠可以出现肥胖、高血糖、白蛋白尿、肾小球肥大和系膜改变，但在部分遗传背景和实验窗口中，晚期肾功能下降和广泛间质纤维化并不充分。

候选药如果主要定位于逆转进展期肾纤维化，继续延长普通db/db小鼠给药周期，未必能够产生理想模型窗口。

2、原模型的驱动因素与目标患者阶段不一致

有些模型通过强烈化学毒性快速造成组织损伤，适合评价急性损伤和症状控制，却不一定适合慢性退行性疾病。

例如，MIA关节炎模型能够快速形成疼痛和软骨损伤，适合镇痛或快速药效筛选；DMM模型通过关节机械不稳定逐步形成软骨退变、骨赘和软骨下骨改变，更适合长期结构保护和疾病修饰研究。

两者都可以被称为骨关节炎模型，但对应的临床问题不同。

3、疾病后期出现了原模型无法复制的新机制

随着疾病进展，可能出现早期模型中没有的血管重塑、神经损伤、免疫记忆、纤维化、细胞衰老或器官代偿。

如果候选药的核心靶点位于这些后期机制，模型就需要能够复制相应过程。

4、临床阶段包含特殊治疗场景

稳定期、急性加重期、术后复发期、停药反弹期和标准治疗失败期，都可能需要独立模型设计。

例如，稳定COPD与急性加重型COPD的炎症环境和临床终点不同；原发肿瘤治疗与术后微小残留病灶治疗，也不适合使用完全相同的动物场景。

5、关键终点在原模型中不敏感

候选药主要改善疼痛，模型却缺少稳定疼痛行为；候选药主要改善肺功能，模型只有组织炎症而没有明确功能损伤；候选药主打抗转移，模型只形成皮下原发瘤。

此时，即使模型病理方向大致相关，也不足以支撑目标产品定位。

1、单纯肝脂增加与MASH不是同一个评价层级

部分饮食模型可以较快形成肥胖、胰岛素抵抗和肝脂蓄积，适合评价降脂、减重和代谢调节药物。

如果候选药定位为治疗MASH，还需要模型同时出现肝细胞损伤、炎症和相应程度的纤维化。

只有肝脏脂滴和肝重升高，无法完整支持MASH治疗结论。

2、代谢真实性与纤维化速度需要平衡

Western diet、GAN等饮食模型通常具有相对完整的肥胖、代谢异常和肝脏病理背景，但形成明显纤维化往往需要较长周期。

CDAHFD等胆碱缺乏类模型能够较快形成肝损伤和纤维化，但动物体重、胰岛素抵抗和整体代谢背景与临床代谢性MASH可能存在差异。

所以，模型选择需要根据候选药作用定位取舍。

代谢类药物更强调肥胖和胰岛素抵抗背景，抗纤维化药物则需要确保模型具有足够的纤维化窗口。

3、早期干预、治疗和逆转需要不同起点

从饮食造模开始同步给药，主要评价药物能否阻止MASH形成。

在炎症和早期纤维化出现后开始给药，更接近治疗性评价。

在明确纤维化形成后再给药，才能进一步讨论既有纤维化的控制或逆转。

如果给药前没有病理确认，所谓“逆转纤维化”很可能仍属于预防纤维化形成。

4、进展期候选药可能需要复合或增强模型

当普通饮食模型在计划周期内无法形成稳定F2及以上纤维化，项目可以考虑延长造模、选择更合适饮食组成，或者采用遗传和其他损伤因素增强模型。

增强模型需要评估新增因素是否改变候选药的临床解释，不能单纯为了加快纤维化而叠加过强肝毒性。

1、早期肾损伤适合关注UACR和肾小球改变

db/db小鼠较早出现肥胖、高血糖和胰岛素抵抗，随后逐步形成白蛋白尿、肾小球肥大和系膜基质扩张。

这类阶段适合评价降低蛋白尿、改善肾小球高滤过和保护足细胞的候选药。

入组时应关注血糖和UACR，并结合候选药定位确定主要终点。

2、晚期DKD需要更深的结构和功能表型

临床进展期DKD往往包含肾小球硬化、肾小管萎缩、间质炎症、间质纤维化和肾功能下降。

普通db/db小鼠在部分条件下无法稳定形成这些晚期特征。

此时可以考虑eNOS缺失db/db、单肾切除db/db或其他加速肾损伤的模型，但需要明确增强因素带来的血流动力学和病理变化。

3、延长年龄不一定等于复制晚期疾病

动物年龄增加后，可能出现更严重肾损伤，也会增加死亡、代谢失代偿和个体差异。

如果目标病理始终不明显，继续延长周期只会增加实验成本和不确定性。

4、模型应与候选药的肾脏作用位置一致

足细胞保护药需要充分的肾小球滤过屏障损伤；肾小管保护药需要稳定的肾小管损伤；抗纤维化药则需要明确的间质胶原沉积和纤维化进展。

只用UACR评价所有类型的肾保护药，容易错过候选药真正的作用层级。

1、症状改善与结构改善是两类开发问题

骨关节炎患者最直接的临床诉求通常是疼痛和关节功能。

疾病修饰型药物则需要进一步延缓软骨破坏、软骨下骨重塑和骨赘形成。

一个候选药能够提高痛阈，不代表它能够保护关节结构；软骨病理改善，也不保证疼痛同步下降。

2、MIA模型更适合快速疼痛和损伤评价

关节腔注射MIA后，可以快速造成软骨细胞代谢损伤和关节疼痛。

该模型周期较短、疼痛表型明显，适合镇痛药和快速药效筛选。

但其化学性损伤与人类慢性骨关节炎的自然进展并不完全一致，用于证明长期疾病修饰需要谨慎。

3、DMM模型更适合进行性结构退变

DMM通过改变膝关节机械稳定性，逐渐形成软骨退变、骨赘和软骨下骨重塑。

候选药从术后早期给药，可以评价疾病形成和早期保护；在病理已经形成后给药，更适合评价治疗性结构保护。

DMM的疼痛行为和组织病理也可能出现在不同时间，因此需要根据主要终点安排周期。

4、老龄和自发模型更接近长期退行过程

候选药如果定位于年龄相关、慢性进展型骨关节炎，老龄或自发性模型可能更具有疾病背景价值。

这类模型病程更慢、个体差异更大，通常更适合作为后期确认研究，而非首轮快速筛选。

5、晚期软骨修复需要保留可修复组织

当关节软骨已经大面积缺失，候选药即使能够抑制炎症和基质降解，也未必可以重新生成完整软骨。

研究晚期修复时，需要明确药物是保护残存软骨、促进修复组织形成，还是实现真正透明软骨再生。

1、阿尔茨海默病包含多层次病理过程

Aβ沉积、Tau病理、突触功能障碍、神经炎症、神经元丢失和认知下降，并不一定在同一时间同步出现。

候选药作用于哪一层病理，决定模型选择。

2、5×FAD更适合Aβ相关研究

5×FAD小鼠能够较快出现Aβ沉积，并伴随胶质细胞反应、突触异常和一定认知表型。

它适合评价Aβ生成、清除和Aβ相关神经炎症。

但如果候选药主要针对Tau聚集、Tau传播和Tau相关神经退行，仅使用5×FAD模型可能无法提供充分证据。

3、PS19等Tau模型更适合Tau病理和神经退行

PS19等模型能够形成Tau病理、神经炎症和随年龄进展的神经功能异常。

这类模型更适合评价Tau靶向药和Tau相关神经保护作用。

4、Aβ与Tau相互作用可能需要复合模型

临床阿尔茨海默病中，Aβ和Tau病理存在复杂关系。

当候选药的开发逻辑涉及Aβ促进Tau病理、双靶点治疗或晚期神经元丢失时，可以考虑复合模型。

复合模型病理更复杂，也可能带来更快、更重的疾病进展，应根据研究目的控制年龄和取材时间。

5、临床前期、症状期和进展期需要不同给药窗口

病理出现前给药更偏向预防性研究；Aβ或Tau病理已经形成但认知尚未明显下降时，主要评价延缓进展；出现明确认知和神经元损伤后再给药，才更接近症状期治疗。

同一个模型不同月龄也代表不同疾病阶段，不能只写“使用5×FAD小鼠”而不说明起始年龄和基线表型。

1、单次Bleomycin模型具有明显阶段性

造模早期以上皮损伤和炎症为主，随后出现成纤维细胞活化和胶原沉积。

从造模初期给药，候选药可能通过减少原始肺损伤和炎症，间接减少后续纤维化。

这种结果不能自动证明药物能够治疗已经形成的纤维化。

2、治疗性抗纤维化需要在成模后开始给药

研究设计应通过组织病理、羟脯氨酸、影像或其他指标，确认纤维化已经形成，再开始正式治疗。

同时需要保证治疗期内模型仍有稳定纤维化和功能异常。

3、单次模型的持续性可能限制晚期评价

部分单次Bleomycin模型会随时间进入一定程度的自然恢复。

如果候选药定位于长期控制进展性肺纤维化，可以考虑重复Bleomycin或其他更持久的模型。

4、同一适应症可能需要“快速筛选模型＋确认模型”

单次Bleomycin适合首轮评价候选药是否具有抗损伤或抗纤维化信号。

进入关键开发研究后，可根据产品定位增加重复损伤、慢性进展或其他具有持续结构和功能变化的模型。

1、CIA模型覆盖免疫启动和关节炎形成

Ⅱ型胶原免疫后，动物逐渐形成自身免疫反应和多关节炎。

从免疫阶段开始给药，候选药可能影响免疫致敏、抗体形成和疾病发生。

这一方案更偏向预防或阻止自身免疫建立。

2、发病后给药更接近活动期治疗

动物出现关节炎评分后分层随机，再开始给药，可以评价候选药对已经形成的关节炎是否有效。

候选药定位为临床治疗药时，治疗性给药通常更有开发价值。

3、早期炎症和晚期结构破坏需要不同观察周期

短期给药可以观察足爪肿胀和关节炎评分。

关节软骨损伤、骨侵蚀和长期疾病修饰需要更长观察，并增加病理和Micro-CT等结构终点。

4、部分问题需要使用不同关节炎模型

如果候选药主要作用于抗体介导的效应阶段，CAIA或K/BxN血清转移模型可以绕过部分上游免疫启动过程，快速评价先天免疫和关节炎执行阶段。

如果研究T细胞、B细胞和自身抗体形成，CIA等主动免疫模型更合适。

同样是类风湿关节炎，模型选择取决于药物准备干预免疫链条的哪一段。

1、阳性药需要与治疗阶段匹配

早期预防研究可以使用能够阻断疾病形成的阳性药。

治疗性研究应选择在疾病形成后仍具有明确疗效的临床参照药。

晚期结构保护研究则需要关注阳性药是否真正改善病理，而不只是短期控制炎症或症状。

2、给药窗口需要与目标患者一致

候选药计划用于早期患者，动物实验可以在病变初期开始给药。

候选药计划用于既往治疗失败或进展期患者，模型应在形成相应病理后入组，并考虑增加标准治疗背景。

3、主要终点会随阶段变化

早期疾病可关注风险因素、病变形成率和分子机制；活动期疾病可关注症状、炎症和器官功能；进展期疾病则应提高组织结构、疾病进展、生存和长期功能终点的权重。

4、同一终点在不同阶段的解释也不同

UACR下降在早期DKD中可以提示滤过屏障和血流动力学改善，在晚期DKD中却不足以说明肾功能和纤维化逆转。

关节肿胀下降可以说明炎症控制，无法单独支持软骨和骨结构保护。

1、首轮研究重点是确认药理信号

候选药刚进入动物药效阶段时，可以优先选择病程清晰、药效窗口稳定、阳性药响应可靠的模型。

这有助于快速判断靶点在体内是否具有药效潜力。

2、确认性研究重点是支持临床定位

当候选药已经获得初步阳性结果，下一步模型应进一步接近目标患者阶段、标准治疗背景和关键临床终点。

模型复杂度和成本通常会上升，但所回答的问题也更接近开发决策。

3、两个模型不应只是重复相同结论

第二个模型应补足第一个模型的局限。

例如，第一个模型验证快速抗炎，第二个模型验证长期结构保护；第一个模型验证早期病变，第二个模型验证进展期治疗；第一个模型验证单药，第二个模型验证标准治疗背景下的增量药效。

4、模型升级应跟随项目风险点

候选药最大的风险如果是组织分布，应优先选择靶组织屏障更接近临床的模型；最大的风险如果是晚期病理不可逆，应优先验证治疗已形成病变的能力；最大的风险如果是联合治疗价值，则应进入背景治疗模型。

1、只根据适应症名称选模型

“这是MASH药，所以做一个MASH模型”仍然过于宽泛。

2、把延长造模时间当作疾病阶段升级

模型时间更长，不一定形成目标阶段的核心病理。

3、给药前没有确认疾病阶段

按照固定周龄或固定造模天数入组，可能导致动物病理差异较大。

4、用预防性结果支持治疗性定位

从造模开始同步给药，无法证明药物可以治疗已形成疾病。

5、使用晚期模型，却只检测早期分子指标

进展期模型应增加结构和器官功能终点。

6、使用早期模型，却宣称逆转晚期病理

模型本身没有晚期病变，无法支持相关结论。

7、模型过重导致候选药没有作用空间

终末性、不可逆性损伤可能压缩所有治疗药效。

8、模型过轻导致大多数药物都显著

轻度病变容易改善，可能高估临床转化价值。

9、不同模型的阳性药和给药窗口没有重新调整

第二个模型直接照搬第一个模型的剂量、周期和终点，容易形成新的错配。

10、第二个模型只为“做两个模型”而设置

两个模型复制的是同一机制、同一阶段和同一终点，增加了成本，却没有增加结论层级。

11、忽略病程中的自然恢复

自限性模型延长观察后，模型组可能自行改善。

12、忽略标准治疗背景

候选药未来用于联合治疗，动物实验却始终只做单药，无法回答增量价值。

第一步，明确目标患者。

需要确定候选药未来面向早期高风险人群、已确诊活动期患者、进展期患者，还是现有治疗失败患者。

第二步，明确目标产品定位。

候选药是预防疾病形成、快速改善症状、控制活动性病变、延缓结构损伤、逆转既有病理，还是维持治疗和预防复发。

第三步，拆解目标阶段的主导病理。

明确该阶段主要由代谢、炎症、免疫、血流动力学、细胞丢失、组织重塑还是纤维化驱动。

第四步，确定必须复制的核心表型。

包括疾病基线、目标细胞、组织病理、器官功能和临床相关终点。

第五步，比较候选模型。

需要比较模型的驱动机制、病程、可逆性、个体差异、阳性药响应、观察周期和临床转化边界。

第六步，判断同一模型调整给药起点是否足够。

如果目标病理在同一模型中能够稳定形成，可以通过阶段性入组解决。

如果目标病理始终缺失，则需要更换或增强模型。

第七步，确定成模筛查和入组标准。

不能只按照造模日期入组，应尽量根据与疾病阶段相关的功能、生化、影像或评分指标进行分层随机。

第八步，匹配阳性药和给药窗口。

阳性药应在同一疾病阶段开始治疗，并与候选药的临床定位相符。

第九步，设置阶段相关终点。

早期机制、活动期症状、进展期结构和长期器官功能应具有清晰层级。

第十步，明确结论边界。

模型支持的是预防、治疗、疾病修饰、逆转还是症状控制，应根据给药阶段和终点如实界定。

同一个适应症不同阶段的模型选择，涉及临床定位、病理分期、动物模型病程、PK/PD、给药窗口和终点设计。

博恩生物可根据候选药的目标产品定位、拟定患者人群、作用机制和现有资料，协助判断项目应采用早期、活动期、进展期还是晚期疾病模型。

在模型比较层面，可围绕同一适应症的不同造模方式、动物种属、遗传背景和病程阶段进行梳理，比较各模型的主导机制、成模周期、病理深度、可逆性和适用边界。

在成模和入组层面，可根据疾病特点设置血液生化、行为、影像、评分、尿液、器官功能及其他非终末指标，确认动物达到目标疾病阶段后再进行分层随机。

在给药设计层面，可根据候选药定位设置预防性、治疗性、进展期、逆转性、诱导—维持、停药观察和联合治疗方案。

在终点评价层面，可围绕代谢、炎症、免疫、组织损伤、纤维化、血管重塑、细胞组成、病理结构和器官功能建立分层终点，避免使用早期指标支持晚期疾病结论。

在模型实施层面，博恩生物可开展肿瘤、代谢、MASH、糖尿病肾病、炎症免疫、骨关节、心脑血管、肺纤维化、神经退行性疾病及其他适应症相关动物模型，并根据不同病程设置适宜给药和取材时间。

在PK/PD层面，可结合候选药血浆和靶组织暴露、靶点占有、下游信号和药效持续时间，判断候选药在目标阶段是否形成充分药理覆盖。

对于已经完成首轮动物药效的项目，博恩生物可结合现有结果分析下一轮研究应继续使用原模型、调整给药阶段，还是更换能够复制进展期病理的确认模型。

为什么一个临床适应症不同阶段会对应完全不同的动物疾病模型？

核心原因在于，疾病名称没有改变，但决定治疗反应的生物学状态已经发生变化。

早期疾病关注可逆性驱动因素，进展期疾病关注组织重塑和结构损伤，晚期疾病则同时受到细胞丢失、器官代偿和不可逆病理限制。

同一个模型有时可以通过调整年龄和给药起点覆盖多个阶段；当模型缺少目标阶段的核心病理时，就必须更换模型，或者采用经过验证的增强设计。

动物模型选择最终需要与三个对象保持一致：

候选药准备作用的疾病阶段；

目标患者最需要改善的临床问题；

动物模型中真实存在并能够被改变的病理过程。

只有这三者相互匹配，模型中的药效显著性才更有机会转化为候选药的开发价值。