痤疮候选药进入动物药效阶段后，经常面对三个模型选择：

大鼠耳C. acnes炎症性痤疮模型；

新西兰白兔耳油酸粉刺或微粉刺模型；

兔耳油酸联合C. acnes或表皮葡萄球菌的复合模型。

三类模型都可以出现“痤疮样”皮肤改变，但复制的病理环节并不相同。

大鼠耳C. acnes模型主要通过局部注射活菌，引起耳部红肿、组织水肿和炎症细胞浸润，更适合评价抗菌、抗炎、抗毒力和部分免疫调节作用。

兔耳油酸模型通过反复局部涂抹油酸，诱导毛囊漏斗部角化异常、角栓和粉刺样结构，更适合评价维A酸类、角化调节剂、粉刺溶解剂和外用制剂。

复合模型在油酸造成毛囊角化异常的基础上叠加微生物刺激，可以同时形成粉刺样结构和炎症反应，适合评价多环节候选药、复方制剂和部分器械治疗，但药效归因也更加困难。

因此，模型选择不能只看哪一种“更像痤疮”，也不能简单认为造模因素越多，临床相关性就越高。

真正需要判断的是：

候选药准备改善炎症、细菌负荷、毛囊角化，还是多个病理环节？

本次实验是首轮概念验证、机制拆分，还是关键确认研究？

主要终点是耳肿胀、活菌负荷、粉刺数量、毛囊角栓，还是综合痤疮样皮损？

模型中形成的病理，是否正好位于候选药能够作用的环节？

大鼠炎症模型、兔耳粉刺模型和复合模型之间没有绝对优劣。

选对模型，可以快速确认候选药的核心药效；选错模型，则可能把一种有效的角化调节药判断为无效，也可能把一个短期抗炎信号扩大解释为综合抗痤疮作用。

1、痤疮涉及多个相互连接的病理环节

人痤疮主要发生在毛囊皮脂腺单位。

疾病形成过程中可以同时涉及皮脂分泌和脂质组成异常、毛囊漏斗部角化、微粉刺形成、C. acnes菌株与局部微生态变化、先天和适应性免疫反应，以及后续组织修复和瘢痕形成。

这些病理环节在临床中相互影响，却很难由一个动物模型同时、稳定地复制。

2、三类模型的造模起点不同

大鼠耳C. acnes模型以微生物刺激和局部炎症为起点。

兔耳油酸模型以化学性毛囊角化异常和粉刺形成作为起点。

复合模型则人为将角化异常和微生物刺激叠加在同一区域。

造模起点不同，候选药能够表现出来的药效也不同。

3、模型中的“有效”具有不同含义

候选药在大鼠耳C. acnes模型中降低耳厚和炎症细胞浸润，主要支持抗炎或抗菌药效。

候选药在兔耳油酸模型中减少毛囊角栓和粉刺样结构，更接近角化调节或粉刺溶解作用。

候选药在复合模型中同时改善粉刺和炎症，可以支持综合药效，但还需要单因素模型或体外实验拆分具体作用来源。

4、模型选择应服从目标产品定位

候选药定位为炎症性丘疹和脓疱治疗时，应优先验证炎症和微生物相关药效。

候选药定位为闭口粉刺、微粉刺控制或维持治疗时，毛囊角化模型更有价值。

候选药同时主张抗菌、抗炎和改善角化时，可以采用“单因素模型确认主要作用＋复合模型进行综合验证”的路线。

1、大鼠耳C. acnes炎症性痤疮模型

常通过耳部皮内注射活的C. acnes，在较短时间内形成耳部红肿、水肿、组织增厚和炎症细胞浸润。

模型病程相对集中，耳厚可以进行动态测量，组织量也能满足病理、细菌学和分子检测需求。

它更接近痤疮中的“微生物刺激—宿主炎症反应”环节。

2、新西兰白兔耳油酸粉刺模型

通过在兔耳内侧或外耳道附近区域反复涂抹一定浓度的油酸，可以诱导毛囊漏斗部上皮增生、角化异常、角栓和粉刺样结构。

该模型主要复制毛囊角化和粉刺形成过程，通常不具备稳定、典型的C. acnes感染性炎症背景。

3、兔耳复合模型

复合模型通常先通过油酸造成毛囊口和毛囊漏斗部改变，再叠加C. acnes或其他微生物刺激。

其目的在于同时形成粉刺样结构、局部红肿和炎症浸润。

与单因素模型相比，复合模型覆盖的病理更广，但不同造模因素之间可能产生交互，模型的重复性和药效归因要求也更高。

4、三类模型的核心区别

大鼠耳C. acnes模型重点回答“候选药能否控制微生物相关炎症”。

兔耳油酸模型重点回答“候选药能否改善毛囊角化和粉刺结构”。

复合模型重点回答“候选药能否在角化异常与炎症并存的情况下形成综合改善”。

1、评价候选药的直接抗炎作用

如果候选药主要作用于TLR相关信号、NF-κB、炎症因子、中性粒细胞募集、巨噬细胞反应或其他宿主炎症过程，大鼠耳模型可以较快提供体内药效信号。

评价不能只停留在耳厚。

还应结合组织水肿、炎症细胞浸润、局部炎症因子和组织损伤，确认候选药是否真正改变了炎症过程。

2、评价抗菌和抗毒力作用

抗生素、抗菌肽、噬菌体、抗毒力药物和部分天然产物，可以在活菌模型中评价局部细菌负荷及炎症改善。

此时应同时检测细菌学和宿主炎症终点。

如果候选药使耳肿胀下降，但局部活菌负荷没有明显改变，更支持直接抗炎作用。

如果活菌负荷先下降，随后炎症减轻，抗菌作用可能占据较大贡献。

3、评价疫苗和免疫预防产品

痤疮疫苗、抗毒素抗体或免疫预防类产品通常需要先进行免疫，再给予C. acnes挑战。

这类研究与成模后治疗并不相同。

预防性结果主要支持动物对后续细菌刺激的反应减弱，不能直接替代已形成痤疮皮损的治疗性研究。

4、评价部分微生态干预的宿主炎症效应

如果微生态产品能够降低C. acnes诱导的炎症，耳部模型可以提供首轮宿主反应数据。

但单菌注射模型不能完整评价皮肤菌群重塑、菌株竞争和长期定植。

微生态产品通常还需要增加菌株共培养、皮脂环境或更接近皮肤生态的补充模型。

5、适合首轮快速筛选

大鼠耳部面积和组织量相对充足，耳厚、病理、活菌检测和分子指标可以形成较完整的数据包。

对于主要定位于抗炎或抗菌的候选药，该模型适合作为首轮体内概念验证。

1、皮内注射绕过了自然毛囊定植过程

临床痤疮中的C. acnes主要位于毛囊皮脂腺单位。

皮内注射将较高浓度细菌直接带入组织，更容易形成急性炎症，但没有完整复制细菌在毛囊内定植、生物膜形成和与皮脂环境相互作用的过程。

2、模型缺少稳定毛囊角栓

耳部红肿下降不代表毛囊漏斗部角化恢复，也不代表微粉刺和闭口粉刺得到改善。

候选药即使在该模型中完全有效，也只能优先支持炎症性痤疮相关结论。

3、急性炎症容易高估快速抗炎药

激素类或强效免疫抑制剂可以迅速降低耳肿胀，却不一定具有长期痤疮治疗价值。

它们可能没有改善毛囊角化、皮脂异常和微生物生态。

因此，耳厚下降幅度不能直接等同于临床综合抗痘能力。

4、不能单独评价控油作用

大鼠耳C. acnes模型通常缺少与人痤疮相似的雄激素依赖性皮脂过度分泌。

候选药如果定位于抑制皮脂腺或调节脂质组成，还需要地鼠皮脂腺模型、人皮脂腺细胞或三维模型补充验证。

1、先绘制模型动态曲线

需要通过预实验明确细菌注射后耳厚、红肿、炎症浸润和细菌负荷的变化。

模型何时形成、何时达到高峰、何时自然下降，会直接影响给药窗口和终点解释。

2、同步给药与成模后给药需要区分

造模前或造模同时给药，主要评价预防细菌刺激和炎症启动的能力。

耳厚或皮损达到预设入组标准后再给药，更接近治疗已经形成的炎症性痤疮。

候选药计划用于临床治疗时，成模后分层随机通常更有开发价值。

3、基础分组建议

根据项目目的，可以设置：

正常对照组；

注射操作或培养基对照组；

C. acnes模型＋溶媒组；

阳性药组；

受试药低、中、高剂量组。

如果需要拆分抗菌与抗炎机制，还可增加已知抗菌参照、直接抗炎参照，或在细菌负荷匹配条件下进行比较。

4、外用给药需要匹配制剂对照

模型组应接受相同基质、相同涂抹面积、相同频次和相同操作。

含乙醇、DMSO、表面活性剂或其他刺激性辅料的制剂，需要评估空白基质是否影响耳部炎症。

5、主要终点应提前确定

抗炎项目可以将耳厚变化、组织炎症评分或炎症细胞浸润设为主要终点。

抗菌项目应将可培养活菌负荷、适宜的细菌定量和炎症终点联合评价。

如果只检测C. acnes核酸，无法准确区分活菌、死菌和残留细菌成分。

1、毛囊漏斗部角化异常

油酸反复作用于兔耳后，可以造成毛囊漏斗部上皮增生和异常角化。

角质物在毛囊口内积累，逐渐形成角栓和粉刺样结构。

2、微粉刺和可见粉刺形成

早期可以出现肉眼不明显的微粉刺，随着刺激持续，部分区域形成较明显的粉刺样隆起。

因此，评价时不应只进行肉眼计数，还应结合组织学观察毛囊内部变化。

3、部分皮脂腺和表皮改变

模型可伴随表皮增厚、毛囊结构改变及部分皮脂腺相关组织变化。

这些改变源于化学性脂质刺激，与人痤疮中的激素、皮脂组成和微生物环境并不完全相同。

4、模型更偏结构性终点

与急性炎症模型相比，兔耳油酸模型的核心价值在于能够直接观察毛囊角化和粉刺样结构。

适合回答候选药是否具有粉刺溶解、角化调节和表皮分化改善作用。

1、维A酸及维A酸样候选药

维A酸类可以调节角质形成细胞分化、毛囊角化和粉刺形成。

候选药如果主张具有类似维A酸的祛粉刺作用，兔耳油酸模型具有较高匹配度。

2、角化调节剂

作用于角质形成细胞增殖、分化、细胞黏附和毛囊角栓形成的候选药，需要在能够形成稳定粉刺样结构的模型中评价。

3、粉刺溶解和剥脱类外用药

水杨酸及其他角质调节或化学剥脱类产品，可以通过兔耳模型评价粉刺变化。

但必须同步评估皮肤刺激，区分选择性改善角化与非特异性组织损伤。

4、局部递送和制剂产品

乳膏、凝胶、脂质体、纳米载体和微针制剂，可以在较大的兔耳区域进行局部给药。

该模型也便于设置不同区域的制剂比较和局部病理取材。

5、非炎症性痤疮和维持治疗产品

候选药如果主要面向闭口粉刺、微粉刺控制或预防新皮损形成，油酸模型比急性细菌炎症模型更能反映核心产品定位。

1、粉刺数量下降不一定代表毛囊恢复

强刺激性药物可以引起表皮剥脱、组织坏死或毛囊结构破坏，使表面粉刺暂时减少。

这种结果缺少可接受的治疗选择性。

2、需要评价毛囊内部结构

应观察毛囊漏斗部直径、角栓面积、角化程度、上皮厚度及毛囊结构完整性。

真正的角化改善应表现为角栓减少，同时毛囊和表皮结构趋于正常。

3、同步评价皮肤刺激

可结合红斑、水肿、结痂、脱屑、HE病理、炎症细胞浸润和屏障功能。

候选药祛粉刺效果明显，但同时造成严重表皮损伤时，需要重新评估有效浓度和制剂耐受性。

4、增加正常皮肤给药区

在未造模区域使用相同药物，可以观察正常皮肤是否出现异常剥脱、炎症或毛囊损伤。

5、设置停药恢复期

停药后粉刺是否反弹、表皮能否恢复、毛囊结构是否正常，有助于区分持续性角化调节与短期化学损伤。

1、先建立稳定粉刺后再开始治疗

从油酸首次涂抹当天同步给予候选药，主要评价预防粉刺形成。

在毛囊角化和粉刺样结构形成后开始给药，才更接近治疗已有粉刺。

如果候选药计划用于已经出现闭口粉刺的患者，治疗性给药更有开发价值。

2、基础分组设计

可设置：

正常对照区域或正常对照动物；

油酸模型＋溶媒组；

角化调节阳性药组；

受试药不同剂量组；

必要的正常皮肤给药区。

采用同一动物不同区域进行比较时，需要在实验前明确随机分区、区域间隔和统计学实验单位。

3、局部自身对照可以降低个体差异

兔耳可划分多个局部区域，分别接受模型、溶媒、阳性药和受试药处理。

这种设计可以减少动物个体差异，但需要防止药物扩散、区域相互影响和观察人员选择性取景。

同一只兔的多个区域并不一定等于多个完全独立动物样本，统计分析需要考虑动物内相关性。

4、主要终点建议围绕粉刺结构

可将粉刺数量、微粉刺评分或毛囊角栓病理设为主要终点。

表皮厚度、皮脂腺、炎症、屏障和分子指标作为支持性终点。

5、给药周期需要覆盖角栓更新

角化结构的形成和清除通常慢于急性耳肿胀变化。

实验周期过短时，候选药可能已经抑制角化信号，但既有角栓尚未充分排出。

1、同时存在角化异常和炎症刺激

复合模型通常先通过油酸造成毛囊角化异常，再加入C. acnes或其他微生物。

候选药面对的是已经改变的毛囊结构和局部炎症，而非单独的化学粉刺或单独的细菌注射。

2、可以观察综合痤疮样皮损

模型可同时出现粉刺样改变、红肿、丘疹样外观、毛囊角栓和炎症细胞浸润。

因此，它更适合评价多靶点外用药、中成药复方、复合制剂及部分器械治疗的综合效果。

3、增加了药物到达病灶的难度

毛囊角栓和局部皮肤结构改变可能限制药物进入毛囊。

抗菌药在单纯C. acnes模型中有效，进入复合模型后可能因毛囊递送不足而作用减弱。

4、增加了药效解释难度

候选药使粉刺和炎症同时下降，可能来自以下不同路径：

先改善角化，减少微生物适宜环境；

先降低细菌负荷，继而减轻炎症；

直接抑制宿主炎症；

刺激表皮剥脱，使角栓和细菌同时减少；

多条路径共同参与。

复合模型能够提供综合药效，却不能自动区分机制。

1、C. acnes更直接对应痤疮相关毛囊炎症

如果项目主要评价抗菌、抗毒力、抗炎或常规抗痤疮药物，C. acnes通常是更直接的微生物刺激来源。

需要明确菌株来源、培养阶段、活菌量和接种方式。

2、C. acnes并不是单一功能完全一致的菌种

不同菌株在炎症诱导、毒力因子、生物膜及宿主免疫反应方面可能存在差异。

候选药如果主张覆盖耐药株、选择性抑制痤疮相关菌株或调节菌株结构，不宜只使用一个来源不明的实验室菌株。

3、表皮葡萄球菌不能被简单视为统一致病菌

S. epidermidis是常见皮肤共生菌。

部分菌株可能参与机会性感染、生物膜和炎症，也有部分菌株或其代谢产物可以抑制C. acnes生长并调节皮肤微生态。

因此，使用S. epidermidis建立复合模型前，必须明确：

具体菌株的功能和来源；

是用于增强炎症，还是模拟菌群互作；

单独接种能否形成稳定表型；

与C. acnes之间是协同、竞争还是抑制关系。

4、微生态项目可设计双菌体系

活菌药、益生菌、噬菌体和菌株选择性产品，可以比较C. acnes单菌、S. epidermidis单菌及双菌条件。

这种设计重点回答菌株竞争和宿主反应，不宜将所有S. epidermidis变化都解释为有害或有益。

5、常规药效项目优先选择解释清晰的模型

如果候选药与微生态关系不大，加入功能不明确的S. epidermidis只会增加变量。

此时采用油酸＋C. acnes复合模型，通常更容易解释。

1、首轮筛选需要快速判断核心作用是否存在

候选药资料有限时，首个问题通常是：它在体内有没有预期药效？

单因素模型病理更集中，更容易判断候选药作用于炎症、细菌还是角化。

2、复合模型可能掩盖单一强项

一个很强的抗炎药在复合模型中，可能因为不能清除既有粉刺而表现为总体药效一般。

一个很强的角化调节药，也可能因为短期内不能控制细菌诱导的急性炎症而被低估。

3、复合模型的组内变异可能更大

油酸涂抹、毛囊角化、细菌接种和炎症形成均会引入变异。

任何一个环节不稳定，都会影响最终综合表型。

4、复杂模型需要更多终点

复合模型如果只检测肉眼皮损评分，无法说明药物改善了哪个病理环节。

至少需要同时评价粉刺结构和炎症，抗菌产品还需增加细菌负荷。

5、复合模型更适合确认综合价值

当候选药已经分别证明具有抗炎、抗菌或角化调节能力后，复合模型可以进一步评价这些作用能否在复杂病理背景下转化为整体皮损改善。

1、大鼠耳C. acnes模型

病程较快，应先确定耳厚和炎症高峰。

同步给药偏向预防，成模后给药偏向治疗。

候选药起效较慢或主要调节适应性免疫时，单次急性模型可能观察窗口不足。

2、兔耳油酸模型

通常需要反复涂抹造模，使微粉刺和角栓逐步形成。

候选药用于粉刺治疗时，应确认给药前已有稳定毛囊病理。

3、复合模型

一般需要先形成一定角化异常，再进行微生物刺激。

如果油酸和细菌同时开始，难以判断候选药主要阻断了哪一个造模阶段。

4、三类模型不能统一使用固定给药天数

给药周期应覆盖主要终点变化。

耳肿胀可以在较短时间内改变，毛囊角栓和粉刺结构的恢复则需要更长时间。

5、取材时间应同时考虑药效和自然病程

急性炎症模型可能自然下降，终点过晚会缩小组间差异。

粉刺模型终点过早，则可能只看到分子变化，尚未形成结构改善。

1、大鼠耳C. acnes炎症模型

建议重点评价耳厚或耳肿胀、肉眼红肿、组织炎症、炎症细胞浸润和局部炎症因子。

抗菌项目增加活菌负荷、细菌培养或适宜的活菌定量。

2、兔耳油酸粉刺模型

建议重点评价微粉刺或可见粉刺数量、毛囊漏斗部角化、角栓面积、毛囊结构和表皮厚度。

外用药增加皮肤刺激和屏障评价。

3、复合模型

需要同时覆盖粉刺和炎症，但仍应提前确定一个主要终点。

候选药主打综合皮损改善，可以使用综合评分作为主要终点，同时将毛囊角栓、炎症和细菌负荷作为关键次要终点。

4、三类模型不应机械使用同一套检测指标

在大鼠炎症模型中大量检测角化蛋白，不能替代真实粉刺结构。

在兔耳油酸模型中只检测炎症因子，也无法说明角栓是否清除。

模型主要病理决定主要终点。

1、大鼠耳C. acnes模型

阳性药应根据候选药定位选择抗菌或抗炎参照。

克林霉素、过氧化苯甲酰或其他成熟抗菌治疗可提供抗菌参照；直接抗炎候选药则需要适宜的抗炎阳性工具。

2、兔耳油酸模型

更适合选择具有明确角化调节和粉刺溶解作用的参照，例如适宜的维A酸类或成熟角质调节药。

只使用抗生素作为阳性药，可能无法验证模型中的毛囊角化窗口。

3、复合模型

可以选择在临床上同时覆盖粉刺和炎症的标准治疗，也可以采用双参照设计。

一个阳性药用于验证粉刺改善，另一个用于验证抗菌或抗炎响应。

4、阳性药需要与主要终点一致

阳性药是否经典、是否上市，不如它能否在当前模型的核心病理上形成稳定药效重要。

1、抗生素、抗菌肽和噬菌体

首轮优先考虑活菌C. acnes炎症模型，评价细菌负荷和炎症。

如果产品希望进一步证明在毛囊角栓环境中的作用，可增加复合模型。

2、直接抗炎小分子、抗体和天然产物

大鼠耳炎症模型适合快速确认体内抗炎信号。

需要警惕强效免疫抑制带来的非特异性炎症下降。

3、维A酸类和角化调节剂

兔耳油酸粉刺模型更接近主要药理定位。

如果还主张炎症性痤疮获益，可增加大鼠炎症或复合模型。

4、中成药和中药复方

多成分候选药可能同时具有抗菌、抗炎和角化调节作用。

建议先使用单因素模型确认主要作用，再使用复合模型验证整体药效。

5、siRNA和ASO

如果靶点位于炎症信号，可优先使用炎症模型；靶点位于角化程序，则需要粉刺模型。

还应确认动物同源序列、皮肤递送、目标细胞摄取和蛋白降低。

6、纳米载体、脂质体和微针制剂

选择模型时应同时考虑药物需要到达的组织层级。

作用于毛囊角化和毛囊内微生物的产品，复合模型能够进一步评价毛囊递送能力，但需要设置空载体和器械操作对照。

7、微生态和活菌产品

普通单菌炎症模型只能提供初步宿主反应。

涉及菌株竞争和微生态平衡时，需要增加双菌体系、皮脂环境或离体皮肤验证。

8、光动力、射频和其他器械产品

兔耳粉刺或复合模型便于观察毛囊和皮脂腺结构。

需要设置假操作和能量对照，区分靶向药效与一般组织损伤后的修复。

1、大鼠炎症模型有效，兔耳粉刺模型无效

更支持候选药具有抗炎或抗菌作用，但缺少明确角化调节能力。

产品可以定位于炎症性丘疹、红肿和脓疱，不宜直接扩大为粉刺清除或维持治疗。

2、兔耳油酸模型有效，大鼠炎症模型无效

候选药可能更适合非炎症性粉刺、微粉刺控制或毛囊角化异常。

如果临床目标包括明显炎症性痤疮，则可能需要联合治疗或增加抗炎机制。

3、两个单因素模型均有效，复合模型效果较弱

需要排查：

药物是否无法进入角栓和毛囊深部；

复合模型是否过重；

给药周期是否不足；

制剂是否在复杂皮损中滞留不够；

两个造模因素是否触发了候选药未覆盖的新机制。

4、单因素模型效果一般，复合模型反而明显有效

候选药可能通过同时调节多个病理环节产生协同获益。

也需要排查复合模型中是否存在自然恢复、评分偏倚或制剂剥脱等替代解释。

5、不同模型结果不一致并不等于项目失败

模型结果可以帮助重新限定目标患者、产品卖点和后续联合策略。

关键是根据模型真正复制的病理解释结果，而不是要求所有模型都得到相同方向和相同幅度。

1、首轮POC阶段

选择与候选药核心机制最匹配的一个主模型。

抗炎和抗菌药优先考虑大鼠耳C. acnes模型；角化调节和祛粉刺药优先考虑兔耳油酸模型。

2、机制确认阶段

使用另一单因素模型或体外实验判断候选药是否覆盖第二个病理环节。

3、综合确认阶段

候选药具备多环节产品定位时，再进入复合模型评价整体药效。

4、并非所有项目都需要复合模型

单一作用明确、临床定位清楚的产品，使用高质量主模型和适当补充研究可能已经足够。

5、三个模型不能简单重复同一套剂量和周期

不同模型中的皮肤面积、药物吸收、病程和主要终点不同。

每进入一个新模型，都应重新评估给药剂量、频率、阳性药和观察时间。

1、看到“痤疮模型”名称便认为三类模型可以互换

2、使用大鼠C. acnes模型支持粉刺清除结论

3、使用兔耳油酸模型支持直接抗菌结论

4、默认复合模型一定比单因素模型临床相关性更高

5、候选药核心机制不明确，却直接进入复杂模型

6、从造模第一天同步给药，却宣称治疗已形成皮损

7、三类模型统一采用相同给药周期

8、三类模型统一使用同一个阳性药

9、兔耳油酸模型只看肉眼粉刺，不做毛囊病理

10、粉刺减少后没有排除刺激性脱屑和组织损伤

11、C. acnes模型只测耳厚，不检测细菌或炎症来源

12、使用灭活菌模型，却宣称候选药具有直接抗菌作用

13、复合模型只做综合评分，没有分别评价角化和炎症

14、使用S. epidermidis造模，却没有明确菌株和模型目的

15、局部多区域设计把每个区域当成完全独立动物样本

16、模型组制剂处理与受试药组不一致

17、外用药未评价皮肤刺激和局部暴露

18、不同模型结果不一致时，只保留符合预期的结果

19、为了证明“全面抗痘”，机械连续开展所有模型

20、模型药效明显，却没有根据结果重新限定产品定位

第一步，明确目标皮损类型。

确定候选药主要面向闭口粉刺、炎症性丘疹、脓疱、混合型痤疮，还是长期维持和复发控制。

第二步，明确候选药的核心作用环节。

判断其主要作用于C. acnes、宿主炎症、毛囊角化、皮脂腺、微生态或多个环节。

第三步，选择首轮主模型。

抗菌和抗炎优先选择大鼠耳C. acnes模型；粉刺和角化优先选择兔耳油酸模型；多环节确认研究再考虑复合模型。

第四步，确定活菌、灭活菌和菌株类型。

抗菌药效需要活菌模型；纯炎症机制可以使用适宜的微生物组分模型；菌株选择性项目需使用明确临床或参考菌株。

第五步，确定治疗性给药起点。

在耳肿胀、粉刺或复合皮损达到预设标准后进行分层随机。

第六步，确定主要终点。

每个模型只设置一个最能影响开发判断的主要终点，其他指标作为关键支持终点。

第七步，选择适配阳性药。

阳性药应作用于当前模型的主要病理，而非机械使用同一个经典药物。

第八步，匹配剂量、制剂和观察周期。

外用药还应关注给药面积、皮肤暴露、毛囊递送和刺激性。

第九步，根据首轮结果决定是否增加补充模型。

如果核心作用已经明确，仅补足最大转化风险；如果候选药主张综合作用，再进入复合模型。

第十步，按照模型能力限定结论。

明确现有数据支持抗炎、抗菌、祛粉刺、角化调节还是综合抗痤疮作用。

痤疮动物模型选择需要结合候选药的作用机制、目标皮损、药物类型、制剂和研发阶段。

博恩生物可围绕大鼠耳C. acnes炎症性痤疮模型、新西兰白兔耳油酸粉刺或微粉刺模型，以及油酸联合C. acnes等复合痤疮模型，协助设计首轮概念验证、机制拆分和关键确认研究。

在大鼠耳C. acnes模型方面，可开展菌株培养与质量控制、耳部局部造模、耳厚和肉眼皮损动态记录、病理、炎症细胞、细胞因子及必要的细菌负荷检测。

在兔耳油酸模型方面，可开展局部重复涂抹造模、粉刺和微粉刺评价、毛囊漏斗部角化、角栓、表皮及皮脂腺相关病理检测，并结合皮肤刺激和屏障评价区分药效与组织损伤。

在复合模型方面，可根据候选药定位设计油酸联合C. acnes或其他具有明确依据的微生物刺激，分别评价粉刺结构、炎症和细菌相关终点。

在外用制剂方面，可根据凝胶、乳膏、溶液、脂质体、纳米载体和微针等产品特点，设置空白基质、空载体、游离药物和器械操作对照，并根据项目需要开展皮肤和毛囊相关暴露评价。

在阳性药选择方面，可根据模型主要病理及候选药定位，选择抗菌、抗炎、维A酸类或角化调节参照，避免三类模型机械使用同一阳性药。

在实验设计方面，可根据模型动态确定预防性或治疗性给药起点，设置基线筛查、分层随机、盲法评价和适宜的主要终点。

对于已经获得某一个模型药效结果的项目，博恩生物可结合候选药机制和现有数据，判断下一步应增加炎症模型、粉刺模型、复合模型，还是优先补充皮肤PK、细菌负荷或毛囊病理。

痤疮动物模型怎么选？

大鼠耳C. acnes模型更适合评价微生物相关炎症、抗菌和快速抗炎作用。

兔耳油酸模型更适合评价毛囊漏斗部角化、角栓、粉刺溶解和表皮分化。

复合模型能够同时覆盖角化异常和微生物炎症，更适合多作用环节产品的综合确认，但需要用单因素模型或机制实验拆分药效来源。

模型复杂程度不应超过本次研究需要回答的问题。

首轮研究优先选择病理集中、结果容易解释的主模型；进入候选药确认阶段后，再根据产品定位增加补充模型或复合模型。

最终需要实现的不是“一个候选药在所有痤疮模型中都显著”，而是明确它最稳定地改善哪一种病理、适合哪一类患者，以及下一阶段最值得解决的开发风险是什么。