雄激素性脱发候选药进入动物药效阶段后，模型选择通常先围绕药物机制展开。

5α还原酶抑制剂适合采用睾酮诱导模型，雄激素受体拮抗剂可以采用DHT诱导模型，普通促毛候选药则常使用C57BL/6小鼠脱毛模型。

但在实际项目中，候选药的给药方式同样会直接改变模型选择。

同一个靶点，如果候选药采用口服给药，动物实验需要评价全身暴露、皮肤药效和系统性抗雄激素效应；如果采用局部外用给药，研究重点会转向角质层穿透、毛囊富集、局部靶点覆盖及低系统暴露；如果采用皮内注射、微针、纳米载体、缓释水凝胶或细胞治疗，模型还需要提供足够的局部操作面积、稳定的注射区域和能够区分药物作用与微损伤效应的对照。

因此，不同给药方式对应的动物模型并不完全相同。

口服小分子可以优先选择病理清晰、系统给药操作稳定的睾酮或DHT诱导C57BL/6小鼠模型；局部外用产品更需要面积足够、便于重复涂抹和开展皮肤分层PK的背部皮肤模型；皮内注射和细胞产品需要能够固定注射深度、注射点和局部评价范围；微针和能量器械则必须选择皮肤厚度、操作面积和器械尺寸匹配的模型，并增加器械空白组；对于主张长期维持和低频给药的产品，还需要更持久的雄激素刺激和停药观察，而不能只做短周期毛发生长筛选。

给药方式还会改变结果的解释边界。

外用非那雄胺在DHT诱导模型中药效不明显，可能并非制剂没有进入毛囊，而是模型已经直接给予DHT，绕开了5α还原酶这一作用环节；皮内注射干细胞或外泌体促进局部毛发生长，也可能部分来自注射造成的微损伤和组织修复；微针递送药物有效，则需要进一步判断是微针本身刺激毛囊，还是递送效率提高后形成的药物增量。

所以，雄脱动物实验不能先确定一个“常用模型”，再把所有给药方式放进去测试。

更合理的顺序是：

先明确候选药的作用环节；

再明确药物准备通过哪种方式到达毛囊；

随后选择能够形成目标病理、容纳相应操作，并支持局部与系统暴露拆分的动物模型。

1、给药方式决定药物首先到达哪个区室

口服、静脉和皮下系统给药后，候选药先进入循环，再分布到皮肤和毛囊。

外用药需要先穿过角质层，并进一步进入毛囊漏斗部、毛囊周围组织、真皮乳头或其他目标细胞。

皮内注射、微针和局部植入则可以绕过部分角质层屏障，直接将药物送入表皮下方或真皮区域。

不同路径形成的血浆暴露、皮肤暴露、毛囊暴露和靶点作用时间完全不同。

因此，模型不仅要能够形成雄激素依赖性毛发生长抑制，还要能够支持相应药物递送方式的操作和暴露评价。

2、给药方式决定药效结论是局部还是系统

口服5α还原酶抑制剂降低皮肤DHT时，可能同时影响前列腺、附属性腺和其他雄激素敏感组织。

外用同类产品的开发价值，则往往在于维持毛囊局部药效的同时降低系统性DHT影响。

如果动物实验只观察毛发覆盖率，不检测血浆暴露、血清激素和雄激素敏感器官，就无法判断外用产品是否真正实现了局部选择性。

3、给药方式本身可能造成生物学效应

反复涂抹会改变皮肤水合和屏障；皮内注射会造成局部微损伤、炎症和修复；微针可直接激活创伤修复、血管生成和毛囊干细胞相关反应；水凝胶和纳米载体也可能影响局部滞留、免疫反应和组织结构。

这些作用必须通过匹配对照组排除。

4、给药面积会影响模型可执行性

外用药需要足够大的连续皮肤区域，以保证剂量、涂抹厚度和局部PK具有可重复性。

皮内注射则需要在同一区域设置多个等距注射点，并避免药液相互扩散。

微针贴片和能量器械还受到动物背部曲率、皮肤厚度和设备尺寸限制。

因此，适合口服给药的模型，不一定适合局部器械操作。

5、不同给药方式需要不同观察周期

口服短效小分子可能需要每日给药；核酸药、抗体、细胞治疗和缓释制剂可能每周甚至只给药一次。

如果模型只维持两到三周，很难评价长效产品的持续性、低频给药优势和停药维持。

1、睾酮诱导C57BL/6小鼠模型

睾酮进入皮肤后，可经5α还原酶转化为DHT，再激活雄激素受体相关信号。

该模型保留了“睾酮—5α还原酶—DHT—AR”这一连续药理环节。

因此，它更适合评价口服或外用5α还原酶抑制剂，也可用于综合抗雄激素和促毛候选药的首轮研究。

2、DHT诱导C57BL/6小鼠模型

DHT可以直接激活毛囊中的AR信号，促进毛囊提前进入退行期或休止期，并抑制毛发生长。

该模型更适合AR拮抗剂、AR降解剂、AR靶向核酸，以及能够绕过雄激素抑制并重新激活毛囊生长的候选药。

由于DHT位于5α还原酶下游，单纯5α还原酶抑制剂在该模型中的药效可能被低估。

3、K5-hAR转基因小鼠模型

该模型在皮肤角蛋白5相关细胞中表达人源AR，并在高水平DHT条件下出现毛发再生延迟。

它适合对人AR具有选择性的候选药、同靶点机制确认和人源AR依赖性研究。

但该模型仍然保留小鼠毛周期和皮肤解剖特征，不能完全替代人头皮毛囊验证。

4、普通C57BL/6脱毛促生发模型

该模型利用小鼠背部毛周期同步性，通过脱毛后皮肤由粉红转黑及毛发重新长出评价促生发作用。

它适合一般促毛、毛囊干细胞激活、血管生成和组织修复研究。

如果没有雄激素持续抑制，候选药在该模型中有效，只能证明具有促毛能力，不能独立支持抗雄脱结论。

5、短尾猕猴雄脱模型

短尾猕猴具有更接近人类的年龄相关、雄激素依赖性头顶部脱发和毛囊微型化特点。

该模型尤其适合外用制剂、局部AR拮抗剂和主张逆转长期毛囊微型化的关键确认研究。

其成本、周期、动物资源和伦理要求较高，更适合候选药后期转化确认。

6、人毛囊器官培养和人源皮肤模型

人额部或脱发区毛囊器官培养可以直接评价DHT对毛干延长、毛周期、毛球直径及AR相关信号的影响。

这类模型没有完整全身PK和免疫环境，却能够补足小鼠毛囊对雄激素反应与人类不同的转化风险。

1、口服5α还原酶抑制剂优先考虑睾酮模型

非那雄胺、度他雄胺样候选药的核心作用，是减少睾酮向DHT转化。

如果模型直接给予DHT，药物作用位点已经被绕开。

此时候选药即使充分抑制5α还原酶，也无法阻止外源DHT直接激活AR。

因此，睾酮诱导模型更适合评价此类药物的核心药理。

2、口服AR拮抗剂可以优先采用DHT模型

AR拮抗剂位于DHT下游。

DHT诱导模型能够直接形成较强AR刺激，从而验证候选药能否在持续配体存在的情况下阻断毛囊AR信号。

对于人AR选择性候选药，还可进一步采用K5-hAR模型或人毛囊体系。

3、口服非雄激素类促毛药可以采用DHT模型进行压力验证

作用于Wnt/β-catenin、血管生成、线粒体、毛囊干细胞或真皮乳头旁分泌的候选药，可能不降低DHT或AR，却能够绕过雄激素抑制重新促进毛发生长。

DHT模型可以判断其促毛作用在雄激素病理背景下是否仍然成立。

4、模型选择应跟随靶点在通路中的位置

如果候选药作用于睾酮生成或5α还原酶，应保留睾酮到DHT的转换环节。

如果候选药直接作用于AR或AR下游，可以使用DHT模型。

如果候选药不涉及雄激素轴，则可采用DHT模型作为疾病压力背景，同时单独检测其是否真正改变了AR信号。

1、毛发生长改善可能来自系统性激素下降

口服候选药降低血清睾酮或DHT后，皮肤雄激素刺激随之下降。

这种作用可以产生毛发生长获益，却也可能带来生殖、性腺和代谢相关风险。

2、需要检测雄激素敏感器官

可结合项目需要观察前列腺、精囊腺、附属性腺、睾丸及其他相关组织。

器官重量、组织病理和激素水平可以作为系统抗雄激素作用的支持性信息。

3、一般状态改善不能代替局部毛囊药效

系统给药可能改变体重、活动、摄食、血流和代谢。

这些变化也可能间接影响毛发生长。

因此，需要增加毛囊AR、皮肤DHT、毛周期和组织病理，证明药物确实作用于目标组织。

4、口服药需要建立暴露—药效关系

至少应了解血浆暴露、皮肤暴露和主要PD之间的关系。

同一个口服剂量在不同动物中的皮肤分布可能不同，只比较名义mg/kg难以判断药效差异来自化合物效力还是组织暴露。

1、优先选择背部皮肤面积足够的模型

外用产品需要固定涂抹面积、剂量和频次。

C57BL/6小鼠背部皮肤便于脱毛、拍照、皮肤颜色记录和组织分区，适合外用制剂的首轮研究。

大鼠或更大动物可以提供更大的涂抹面积和更多组织样本，但雄脱病理模型的成熟度及毛周期特征需要单独验证。

2、外用5α还原酶抑制剂优先采用睾酮诱导模型

该模型可以评价候选药是否在皮肤局部降低睾酮向DHT的转化。

如果同时检测皮肤DHT、血清DHT和系统器官，可以进一步判断局部选择性。

3、外用AR拮抗剂可以采用DHT诱导模型

DHT直接给予后，外用候选药需要到达毛囊目标细胞并阻断AR。

这类模型可同时评价皮肤递送和靶点作用。

4、外用一般促毛药需要加入雄激素依赖模型

普通脱毛模型适合快速确认制剂是否具有促毛信号。

如果产品临床定位是雄激素性脱发，还应在睾酮或DHT模型中确认其能够抵抗雄激素抑制。

5、外用模型需要评价制剂本身

乙醇、丙二醇、表面活性剂和促渗剂可能引起皮肤刺激、屏障变化和局部血流改变。

模型组应使用完全相同的空白基质。

1、DHT模型绕开了候选药的靶点

外用非那雄胺类药物即使成功进入毛囊并抑制5α还原酶，外源DHT仍然可以直接结合AR。

在这种条件下药效较弱，并不能证明外用递送失败。

2、睾酮模型可以同时评价局部转化和系统吸收

候选药外用后，如果皮肤DHT下降、毛发生长恢复，而血清DHT和雄激素敏感器官变化较小，更支持局部选择性作用。

3、可以增加DHT模型作为机制对照

同一个候选药在睾酮模型有效、DHT模型明显减弱，符合5α还原酶上游抑制逻辑。

如果在DHT模型中仍然明显有效，则提示药物还可能具有AR拮抗、抗炎或其他促毛作用。

4、制剂筛选与药理确认可以分两步

早期可通过皮肤PK和睾酮模型筛选制剂。

进入机制确认后，再使用DHT模型判断是否存在超出5α还原酶抑制的其他作用。

1、外用AR拮抗剂需要强AR刺激背景

DHT诱导C57BL/6小鼠或K5-hAR小鼠更适合证明候选药能够在局部阻断AR。

2、普通促毛药可以在多个层级验证

首轮可使用普通脱毛模型评价促生长期作用；随后进入DHT模型，判断候选药能否在雄激素抑制下继续有效；最终增加人毛囊器官培养，验证人源毛囊反应。

3、两类产品的PD不同

AR拮抗剂应关注AR核转位、AR下游分子和雄激素相关旁分泌信号。

普通促毛药则可以重点评价Wnt/β-catenin、毛囊干细胞、血管、细胞增殖和毛周期。

4、阳性药也应不同

AR拮抗项目可使用具有动物活性的AR阻断工具作为机制参照。

一般促毛项目可使用米诺地尔作为促毛参照。

1、模型需要提供清晰、可固定的注射区域

小鼠背部皮肤可以划定标准化区域，按照预设网格进行多点皮内注射。

注射点数量、间距、深度和单点体积必须统一。

2、DHT诱导模型适合多数局部再生类注射产品

细胞、外泌体、PRP、蛋白和水凝胶通常不直接降低睾酮生成，而是通过促进毛囊再生、血管或旁分泌信号对抗DHT。

因此，DHT模型能够提供相对直接的雄激素压力背景。

3、注射本身必须设置假操作对照

针刺和液体扩张可造成微损伤、局部炎症及修复反应。

基础分组至少应包括模型不注射组、模型＋载液注射组和模型＋受试物注射组。

4、注射区域不宜与非注射区域简单作为完全独立样本

同一只动物的多个区域共享循环和系统环境，统计分析需要考虑动物内相关性。

5、局部药效应围绕注射区域评价

照片、组织切片和分子检测需要严格对应注射区，避免因取材偏离而稀释结果。

1、普通脱毛模型只证明一般再生能力

干细胞和外泌体通常具有促进血管、修复和毛囊生长的能力。

在没有雄激素压力的模型中有效，并不能证明它们能够治疗AGA。

2、需要在DHT或AR依赖模型中确认抗病理能力

候选产品应在持续DHT刺激下，仍然促进毛囊进入生长期、增加毛囊密度和改善毛球结构。

3、需要评价产品在组织中的命运

细胞产品应关注活率、存留、迁移和旁分泌。

细胞外囊泡和PRP则需要关注局部滞留、主要效力指标和批次一致性。

4、需要区分直接细胞替代与旁分泌作用

多数注射性再生产品未必长期整合为新的毛囊细胞。

研究可通过标记追踪、条件培养、囊泡分离或效力阻断分析主要作用来源。

5、人源产品进入小鼠存在种属限制

人源细胞或囊泡在小鼠中的清除和免疫反应可能与临床不同。

必要时可结合人毛囊器官培养、同种动物产品或免疫缺陷动物进行补充验证。

1、微针同时具有器械和递送双重作用

微针造成的可控微损伤本身可能促进创伤修复、血管生成和毛囊再生。

载药微针有效时，不能直接把全部药效归因于药物。

2、基础对照应至少包括

模型＋不处理组；

模型＋空白微针组；

模型＋游离药物外用组；

模型＋载药微针组；

必要的普通阳性药组。

如果微针材料本身具有活性，还要进一步设置材料相关对照。

3、模型部位需要与微针尺寸匹配

针长、针密度和贴片面积需要结合动物皮肤厚度设计。

针体过长可能进入过深组织，过短则无法获得目标递送。

4、DHT或睾酮模型根据药物机制选择

载入非那雄胺等5α还原酶抑制剂时，睾酮模型更适合核心药理。

载入AR拮抗剂、促毛因子、外泌体或Wnt调节药物时，可以采用DHT模型。

5、需要评价微通道关闭和局部安全性

除毛发终点外，还应观察红斑、渗出、感染、表皮修复、屏障恢复及重复使用后的皮肤变化。

1、整块皮肤浓度高不代表毛囊暴露高

大量药物可能停留在皮肤表面和角质层。

作用于真皮乳头和毛囊下部的候选药，需要进一步证明药物进入目标结构。

2、模型需要提供足够组织进行分层PK

可根据项目开展皮肤表面清除、角质层胶带剥离、表皮真皮分离及毛囊富集检测。

3、至少设置游离药物和空载体

载药纳米制剂优于游离药物，才能支持递送增益。

空载体组用于判断材料本身是否具有促毛、抗炎或屏障作用。

4、比较应建立在相同药物剂量基础上

载药量、有效给药面积和实际沉积剂量需要清楚记录。

5、药效与递送证据要形成时间顺序

理想结果是载体先提高毛囊暴露和靶点PD，随后改善毛周期和毛发终点。

1、长效产品的优势不只体现在终点毛发生长

其核心价值可能是减少给药频次、延长靶点作用和停药后维持。

2、短周期模型无法充分评价释放持续性

如果实验在给药后两周结束，难以区分普通制剂和持续释放制剂的长期差异。

3、需要维持稳定雄激素压力

可以通过重复雄激素给药或经过验证的持续刺激方式，使模型在整个观察期内保持病理。

4、建议增加多个PD时间点

观察药物释放、局部靶点抑制和毛周期变化是否同步。

5、需要增加停药或停止给药观察

长效产品在停止新一轮给药后仍能维持药效，才能体现其开发优势。

1、先确认核酸序列与动物靶点适配

针对人AR设计的siRNA，未必能够沉默小鼠Ar。

可以设计动物替代序列，或采用表达人源AR的动物和人毛囊体系。

2、局部核酸产品需要以递送为核心选择模型

背部皮肤面积足够的DHT模型，便于开展局部注射、微针或纳米递送，并评价Ar mRNA、AR蛋白和毛发生长。

3、靶向AR的核酸适合DHT模型

DHT持续存在时，只有成功降低AR的产品才能恢复毛囊表型，因此具有较清晰的靶点验证价值。

4、核酸对照需要分层设置

应包括无关序列、空载体、游离核酸和载药递送体系。

无关序列只能排除序列非特异性，不能替代空载体对照。

5、需要同时评价mRNA、蛋白和功能

核酸进入皮肤后使总组织Ar mRNA下降，不代表它进入了真皮乳头细胞。

应结合目标细胞定位、AR蛋白、下游PD和毛囊病理。

1、局部注射适合短半衰期和组织靶向产品

可以减少系统暴露，并快速验证局部生物学作用。

2、系统给药需要确认靶点交叉反应

人源抗体或蛋白未必作用于小鼠靶点。

模型选择前应确认动物种属中的结合和功能活性。

3、作用于循环激素或内分泌轴的产品适合系统模型

如果候选药需要降低全身雄激素或改变激素结合，应采用系统给药，并增加内分泌相关终点。

4、作用于毛囊局部生长因子的产品更适合局部给药评价

局部模型可以减少全身药理干扰，更容易连接毛囊PD与药效。

5、长效蛋白和抗体需要更长观察周期

给药频率应根据动物中的暴露和靶点作用持续时间确定，不能直接照搬临床周期。

1、微针、超声、激光和射频都可能直接改变皮肤

它们可以增加通透性，也可能促进局部炎症、血管生成和修复。

2、应设置假操作和单独器械组

只有“药物＋器械”组而没有器械单独组，无法判断增量来自药物递送还是器械刺激。

3、器械参数需要与动物皮肤匹配

人头皮参数不能直接用于小鼠背部。

针长、能量、脉宽、频率和操作次数都需要预实验。

4、组织损伤可能短期促进生发，也可能长期造成瘢痕

因此需要同时评价表皮、真皮、毛囊、炎症和纤维化。

5、关键确认可考虑更接近人头皮的模型

对于局部器械产品，小鼠可用于早期筛选和机制；进入转化阶段后，可考虑人离体头皮、皮肤移植或适宜的大动物模型。

1、可以比较，但不能只按名义剂量比较

口服10 mg/kg、外用1%和皮内注射一定质量的药物，无法通过剂量数字直接判断哪一种方式更优。

2、应围绕皮肤有效暴露比较

可以比较皮肤或毛囊药物浓度、靶点PD和系统暴露。

3、应保证各给药方式均处于合理方案

口服药应根据半衰期设计频次，外用药应根据皮肤滞留设计频次，注射或微针则根据局部持续时间确定。

4、需要明确比较目的

如果目标是比较最佳可实现药效，应分别使用各自优化方案。

如果目标是研究递送效率，则应尽量控制相同总药量和时间。

5、不同给药方式的对照不能共用

口服需要口服溶媒，外用需要空白基质，注射需要载液和假注射，微针需要空白微针。

1、会影响激素暴露稳定性

腹腔、皮下、多点注射、局部涂抹和缓释植入会形成不同的峰值、谷值和组织分布。

2、局部雄激素刺激与系统刺激不是同一个模型

局部给药更容易在固定区域形成皮肤病理，同时降低全身影响。

系统给药则可能同时改变多个雄激素敏感器官和整体代谢。

3、治疗药与造模激素不能在同一部位产生物理干扰

局部药物制剂可能改变雄激素的吸收，导致造模刺激减弱。

这类结果可能被误判为药效。

4、给药和取样时间需要标准化

血清及皮肤T、DHT检测需要统一距离末次造模给药的时间。

5、模型暴露需要在关键项目中进行确认

当候选药可能影响雄激素吸收、代谢或清除时，应通过卫星动物或稀疏采样了解模型激素暴露。

1、口服和系统给药

血浆药物浓度、皮肤药物浓度、血清T与DHT、皮肤DHT、目标蛋白或通路PD，以及必要的系统器官暴露。

2、外用给药

皮肤表面残留、角质层、表皮真皮、毛囊相关药物浓度和血浆暴露。

3、皮内注射

注射区域局部浓度、局部滞留、区域外扩散和血浆暴露。

4、微针及纳米递送

药物穿透深度、毛囊富集、载体分布、局部释放和系统泄漏。

5、核酸药

靶组织核酸浓度、目标细胞摄取、mRNA沉默、蛋白下降和恢复时间。

6、细胞及囊泡产品

细胞存留、活率、囊泡分布和预设效力指标。

7、AR相关PD

可检测AR表达、核转位和项目相关下游信号。

8、5α还原酶相关PD

应重点评价皮肤T向DHT转化、皮肤DHT及相应酶活或蛋白。

1、所有项目的基础毛发生长终点

标准化拍照、皮肤颜色变化、毛发覆盖率、毛发重量及必要的毛干长度。

2、毛囊结构终点

毛囊密度、深度、毛球大小、真皮乳头、毛干直径及生长期、退行期和休止期比例。

3、毛囊微型化终点

应关注毛囊和毛干直径、毛囊长度、终毛样与毳毛样结构及长期重复毛周期变化。

短周期小鼠模型中的皮肤变黑不能独立证明人类毛囊微型化被逆转。

4、局部安全性

红斑、水肿、结痂、脱屑、屏障、炎症和组织病理。

5、注射和器械安全性

注射结节、感染、异物反应、纤维化、坏死和重复操作耐受性。

6、系统安全观察

体重、一般状态、血液生化及与候选药机制相关的雄激素敏感器官。

7、停药维持

观察毛发生长、毛周期和PD是否反弹，尤其适用于长效制剂、核酸和细胞治疗。

1、口服有效、外用无效

需要排查外用制剂是否进入毛囊、皮肤暴露是否不足，以及口服药效是否主要来自系统性激素下降。

2、外用有效、口服无效

候选药可能具有较强局部浓度优势，系统给药后皮肤暴露不足或代谢过快。

3、普通脱毛模型有效、DHT模型无效

说明候选药具有一般促毛作用，却不足以克服雄激素抑制。

产品若定位于AGA，需要进一步优化效力、暴露或联合策略。

4、睾酮模型有效、DHT模型无效

对于5α还原酶抑制剂，这一结果符合药理预期。

对于AR拮抗剂或普通促毛药，则需要排查作用机制和DHT模型强度。

5、DHT模型有效、人毛囊无效

可能反映小鼠与人毛囊AR信号、旁分泌或毛周期差异。

此时应优先重新评估人源转化，而非继续增加小鼠指标。

6、微针载药有效、游离外用无效

需要判断空白微针是否同样有效。

如果只有载药微针明显优于空白微针和游离药物，才支持递送增益。

7、注射产品有效、载液组也有效

说明注射微损伤或载体本身可能参与促毛，受试物的增量价值需要重新评估。

1、所有给药方式统一使用DHT小鼠模型

2、外用5α还原酶抑制剂只做DHT模型

3、普通脱毛促生发结果直接支持抗雄脱结论

4、口服药只看毛发生长，不检测系统性激素作用

5、外用药不检测血浆暴露，却直接宣称无系统影响

6、整块皮肤药物浓度高，便定义毛囊递送成功

7、皮内注射缺少载液和假操作对照

8、微针产品缺少空白微针组

9、纳米载体缺少游离药物和空载体组

10、核酸药没有确认人鼠序列适配

11、总皮肤AR下降便认为真皮乳头细胞获得有效沉默

12、干细胞和外泌体只做普通脱毛模型

13、不同给药方式只比较名义剂量

14、外用、口服和注射共用一个模型溶媒对照

15、器械使用临床参数直接作用于小鼠皮肤

16、长效产品只观察短期终点

17、停药后不继续观察，却宣称具有持久作用

18、造模激素与治疗药物在同一区域处理，候选制剂改变激素吸收

19、只看皮肤变黑和毛发覆盖率，不评价毛囊结构

20、短周期小鼠结果直接宣称逆转人类毛囊微型化

第一步，明确候选药的给药方式。

确认采用口服、系统注射、外用、皮内注射、微针、植入、核酸递送、细胞治疗还是器械治疗。

第二步，明确作用环节。

候选药作用于5α还原酶、AR、AR下游、毛囊干细胞、真皮乳头、血管、炎症还是组织修复。

第三步，判断造模刺激应使用睾酮还是DHT。

5α还原酶上游药物优先保留睾酮转化过程；AR和下游药物可采用DHT刺激。

第四步，确认模型是否具备足够操作面积。

外用、微针和多点注射产品尤其需要评估皮肤面积、厚度及取材量。

第五步，确定首轮模型。

多数项目可从睾酮或DHT诱导C57BL/6小鼠模型开始。

第六步，设置给药方式专属对照。

分别设置口服溶媒、空白基质、载液注射、空载体、空白微针或假操作。

第七步，建立局部与系统PK。

根据给药方式检测血浆、皮肤、毛囊及相关器官暴露。

第八步，建立靶点PD。

确认药物已作用于预设的5α还原酶、AR或其他毛囊机制。

第九步，设置结构性药效终点。

除毛发覆盖外，增加毛周期、毛囊深度、毛球、真皮乳头和毛干直径。

第十步，增加停药或恢复观察。

适用于外用低系统暴露、长效制剂、核酸和细胞治疗。

第十一步，根据最大转化风险增加确认模型。

可选择K5-hAR小鼠、人额部毛囊器官培养、人源皮肤模型或适宜的灵长类模型。

第十二步，按照模型和给药方式限定结论。

明确现有数据支持系统抗雄激素、局部靶点作用、一般促毛、毛囊递送优势，还是持久毛囊再生。

雄激素性脱发动物药效研究需要同时考虑候选药机制、给药方式、制剂、毛囊暴露、系统暴露和模型病理。

博恩生物可根据口服、局部外用、皮内注射、微针、纳米载体、缓释制剂、核酸药和细胞产品等不同给药方式，协助选择睾酮诱导、DHT诱导及其他适宜的雄脱模型。

在模型设计方面，可根据候选药作用于5α还原酶、AR或毛囊再生通路，判断采用睾酮还是DHT刺激，并设计预防性或成模后治疗性给药。

在外用制剂研究方面，可开展固定面积给药、空白基质对照、局部皮肤耐受、皮肤分层暴露、血浆暴露及毛囊相关PD评价。

在皮内注射和细胞产品方面，可设计标准化注射区域、注射点、载液对照和假操作组，评价细胞、PRP、囊泡、蛋白及水凝胶的局部药效和组织反应。

在微针和递送系统方面，可设置空白微针、游离药物、空载体和载药微针等组别，拆分器械刺激、材料作用和药物递送贡献。

在核酸药方面，可协助确认动物替代序列、递送途径和目标细胞，开展mRNA、蛋白、组织定位和功能药效评价。

在PK/PD方面，可根据项目需要检测血浆、皮肤、表皮真皮和毛囊相关暴露，并结合AR、5α还原酶、皮肤DHT及下游通路进行分析。

在药效评价方面，可开展标准化拍照、毛发覆盖、皮肤颜色、毛发长度、毛发重量、毛囊密度、毛囊深度、毛球、真皮乳头、毛干直径和毛周期评价。

在安全性观察方面，可开展局部皮肤刺激、屏障、炎症、注射反应、组织病理及必要的雄激素敏感器官观察。

对于已经完成普通脱毛、睾酮或DHT模型的项目，博恩生物可结合现有给药方式和结果，判断下一步更需要补充局部PK、系统暴露、AR依赖、人毛囊验证，还是更换与候选药靶点位置匹配的造模方式。

不同给药方式对于雄激素性脱发动物模型选择有什么差异？

口服和系统给药更适合使用能够同时评价全身暴露、皮肤药效和系统性雄激素作用的模型。

外用药需要选择具有足够涂抹面积、便于开展皮肤分层PK和局部安全评价的模型。

皮内注射、PRP、干细胞和细胞外囊泡产品需要标准化局部注射区域，并设置载液及假操作对照。

微针和其他器械产品则必须拆分器械刺激、材料和载药作用。

长效、核酸和细胞产品还需要更长的观察周期和停药维持评价。

模型选择的关键并不只在于“这是雄脱模型”。

更重要的是：

造模刺激是否位于候选药靶点的上游或下游；

模型是否能够容纳预定的给药操作；

药物是否真正到达毛囊目标细胞；

局部药效是否伴随不可接受的系统暴露；

最终观察到的是一般促毛，还是对雄激素依赖性毛囊抑制的真实逆转。

当药物机制、给药方式、动物模型和PK/PD被放在同一套方案中，动物药效结果才更有机会支持后续制剂选择和临床开发。