企业咨询皮肤炎症项目时，经常会遇到一种很典型的需求：

“我们这个产品以后想做湿疹，帮我们设计一个动物模型。”

问题看起来很简单。

但如果继续往下问：

是特应性皮炎？

过敏性接触性皮炎？

刺激性接触性皮炎？

急性渗出型皮炎？

慢性苔藓样皮炎？

以瘙痒为主，还是以屏障破坏为主？

产品是外用小分子、激素类、JAK/PDE4抑制剂、屏障修复剂，还是抗菌敷料？

很多项目在这一步就开始变得模糊。

“湿疹”本身是一个很宽的临床描述。

不同湿疹样疾病都可以出现红斑、丘疹、渗出、鳞屑、皮肤增厚和瘙痒，但驱动这些表型的机制并不一样。

特应性皮炎往往涉及皮肤屏障异常、Type 2炎症、TSLP、IL-4/IL-13、免疫细胞浸润以及明显瘙痒。

过敏性接触性皮炎需要先建立特异性致敏，再经过再次接触引发免疫反应。

刺激性接触性皮炎则可以在没有经典致敏过程的情况下，由化学刺激直接造成屏障损伤、细胞应激和先天炎症。

所以，如果一个候选药只是因为“临床上准备写湿疹”，就直接选一个DNCB模型，最后即使皮损评分下降，也很难回答：

这个药到底对哪一类湿疹最有效？

它是在抑制Type 2炎症？

阻断接触性致敏后的免疫激发？

还是单纯修复了刺激物造成的皮肤屏障？

这也是“湿疹候选药”临床前设计最容易出现的问题。

模型看起来都像湿疹。

但真正被模型考察的病理机制可能完全不同。

因此，湿疹项目更合理的设计思路，是先把“湿疹”拆成具体疾病场景，再根据候选药的作用机制、给药方式和目标产品定位选择模型。

动物实验最终需要回答的，也不只是候选药能不能让皮肤“看起来好一点”。

更重要的是明确：

它到底适合哪一类皮炎；

作用于炎症、瘙痒还是屏障；

急性期有效还是慢性期也有效；

以及后续临床适应症应该往哪个方向收敛。

1、“湿疹”描述的是一组临床表现

红斑、丘疹、脱屑、皮肤增厚、渗出和瘙痒，都可以出现在湿疹样疾病中。

所以仅凭动物背部出现红、肿、脱屑，很难判断当前模型真正对应哪一种临床疾病。

这也是为什么很多完全不同的模型，最后拍出来的照片看起来非常像。

但大体皮损相似，不代表病理机制相同。

2、模型名称往往比模型机制更容易误导项目

例如DNCB。

有些研究会将反复DNCB处理形成的慢性皮炎称为AD-like dermatitis。

另一些研究则将DNCB用于经典的接触超敏反应。

两类研究都可以成立。

真正决定模型含义的，是致敏方式、激发方式、暴露次数、皮损持续时间以及最终形成的免疫表型。

所以企业选模型时，不能只根据论文标题里写了“atopic dermatitis model”就直接使用。

需要继续看这个模型实际在模拟什么。

3、产品说明书中的“湿疹”不能直接转换成一个动物模型

如果产品最终临床定位仍然比较宽，例如“用于湿疹相关皮肤炎症”，临床前阶段反而更需要先明确最可能的核心获益人群。

例如：

以慢性瘙痒和Type 2炎症为主；

以接触过敏为主；

以刺激物导致的屏障损伤为主；

还是以皮肤干燥、屏障破坏和继发炎症为主。

不同方向对应的模型完全不同。

4、一个模型很难证明“广谱治疗所有湿疹”

如果候选药只在MC903模型中有效，可以说明它在这一类AD样Type 2炎症背景下具有药效。

但这并不能自动证明它对所有接触性皮炎和刺激性皮炎都同样有效。

反过来，一个在SDS刺激模型中明显改善TEWL的屏障修复产品，也不能直接解释成能够抑制AD中的IL-4/IL-13炎症。

动物模型真正能够支持的结论，需要严格限定在模型本身所代表的病理范围内。

1、特应性皮炎更强调屏障异常和免疫炎症共同存在

AD通常不只是皮肤炎症。

它还涉及皮肤屏障、角质形成细胞、Type 2免疫、神经瘙痒以及不同免疫细胞之间的持续互作。

因此，理想的AD动物模型应该至少能够覆盖其中多个维度。

例如皮损、TEWL、表皮增厚、Th2相关因子和瘙痒。

如果候选药本身就是JAK、PDE4、IL-4/IL-13或TSLP相关机制，这种模型匹配尤其重要。

2、过敏性接触性皮炎需要经历“致敏—再激发”

ACD的核心过程，是个体先对某种小分子半抗原建立特异性免疫记忆。

之后再次接触相同物质，局部才出现明显炎症反应。

因此，ACD模型通常要分成两个阶段：

sensitization；

challenge。

这个特点非常重要。

因为药物在两个阶段给药，实际回答的是完全不同的问题。

3、刺激性接触性皮炎不需要经典的特异性致敏

ICD可以由刺激性化学物直接造成角质形成细胞损伤、屏障破坏和局部炎症。

例如某些表面活性剂、刺激物或者强烈局部化学刺激。

这类模型特别适合研究：

屏障保护；

直接抗炎；

组织修复；

局部刺激控制。

但它不能很好回答特异性免疫致敏以及Type 2慢性炎症问题。

4、临床皮损相似，但产品作用空间完全不同

例如一个非常强的屏障修复剂。

它在ICD模型中可能表现非常优秀。

因为主要问题就是外源刺激造成的屏障损伤。

但进入慢性AD模型后，如果它无法控制持续存在的Type 2炎症，皮损可能只能得到部分改善。

这并不代表产品没有价值。

而是说明它的产品定位更偏向屏障治疗。

1、MC903适合快速建立明确的AD样炎症

MC903，也就是calcipotriol相关模型，目前是AD研究中使用非常广泛的一类模型。

局部反复处理后，可以形成明显皮炎、表皮增厚、Type 2相关炎症、屏障异常以及瘙痒。

对于企业早期PoC而言，这个模型最大的优势是：

周期相对可控；

表型形成较快；

适合设置多个剂量；

药效动态容易观察。

所以对于JAK、PDE4、TSLP相关以及广谱抗炎候选药，MC903通常是一个效率很高的起点。

2、DNCB更适合研究半抗原反复刺激形成的慢性湿疹样炎症

DNCB经过适当的致敏和反复激发，也可以形成明显皮肤炎症、增厚和免疫异常。

当暴露方案延长以后，还可以形成慢性湿疹样表现。

它的优势是：

成本低；

技术成熟；

大体皮损明显；

适合剂量筛选。

但它的问题也很明确：

DNCB本身就是一种强半抗原。

所以它天然带有接触致敏背景。

如果候选药需要重点证明经典AD中的Type 2免疫机制，单独依赖DNCB模型证据并不够完整。

3、HDM更适合过敏原驱动和慢性背景验证

House dust mite，也就是尘螨相关模型，更接近真实环境过敏原持续刺激皮肤的过程。

这类模型可以形成慢性炎症、瘙痒、IgE改变、免疫细胞浸润和屏障异常。

因此，如果项目需要强化“过敏原驱动AD”的证据，HDM具有较高价值。

尤其适合：

生物制剂；

过敏原相关治疗；

Type 2免疫靶向药；

候选物确认阶段。

4、三个模型不一定需要同时做

更常见、更高效的路线是：

早期用MC903或者DNCB快速完成PoC和剂量筛选。

候选药确认以后，再根据作用机制增加HDM等第二模型。

这样可以避免候选物很多时，一开始就进入周期长、变异更大的复杂模型。

5、第二个模型应该解决新的研发问题

例如MC903已经证明候选JAK外用药可以降低皮损和瘙痒。

后续再做HDM，目的可以是验证：

在真实过敏原持续刺激下药效是否仍然存在；

是否同时改善IgE和慢性炎症；

长期治疗以后能否稳定改善屏障。

这样第二模型才有明确的信息增量。

1、非常适合早期抗炎和Type 2相关药效筛选

MC903模型可以较快形成明显皮损。

对于JAK、PDE4、糖皮质激素类、免疫调节类候选药，非常适合作为早期药效筛选模型。

可以同时观察：

皮损评分；

耳厚或皮肤厚度；

组织炎症；

相关细胞因子。

2、同样适合做瘙痒相关研究

MC903模型中可以出现明显抓挠行为。

如果产品目标就是抗瘙痒，可以进一步观察：

抓挠次数；

皮肤感觉神经相关变化；

炎症和瘙痒之间的关系。

但抗瘙痒项目需要特别排除镇静和活动能力下降。

如果动物只是因为困倦、不愿活动而抓得少，不能直接解释为止痒。

3、MC903也可以评价皮肤屏障

可以同步检测TEWL、皮肤水分、表皮结构和屏障相关蛋白。

因此它非常适合研究“炎症＋屏障”双重作用的外用药。

4、短周期MC903更容易体现急性抗炎能力

如果模型周期比较短，候选药最容易改善的是早期炎症和组织肿胀。

一个短期实验药效非常好，并不自动说明它在慢性AD环境中仍然有效。

所以对于准备长期用药的产品，可以进一步采用延长刺激或者更慢性的方案进行验证。

5、MC903并不能完全代表所有AD患者的过敏原背景

它非常适合机制PoC。

但如果产品最终特别强调尘螨、环境抗原或者IgE相关疾病背景，后期再增加HDM等模型会更合适。

1、HDM增加了真实过敏原背景

AD患者中尘螨等环境过敏原具有明确临床相关性。

HDM模型能够模拟持续过敏原暴露以后形成的皮肤免疫反应。

因此，它的疾病背景比单纯化学刺激更加复杂。

2、这类模型适合评价慢性免疫调节能力

如果候选药准备长期调节Th2炎症、B细胞/IgE反应或者过敏原相关免疫，应优先考虑HDM验证。

尤其对于抗体、生物制剂以及作用非常特异的免疫靶点，HDM模型的信息量通常更高。

3、复杂度同时意味着更高变异

过敏原批次、处理方式、皮肤预处理、动物背景和治疗周期，都可能影响模型严重程度。

因此，如果项目有十几个候选物需要筛选，一开始全部做HDM，研发效率通常不高。

4、HDM更适合作为候选物确认模型

比较合理的顺序通常是：

先在快速模型中找到有效剂量和候选物。

再通过HDM验证更真实的过敏原背景。

这样复杂模型承担的是“确认”，而不是“大规模筛选”。

5、HDM阴性不一定意味着第一轮模型是假阳性

如果一个候选药在MC903中很强，但HDM效果变弱，需要先看药物作用节点。

例如候选药主要抑制TSLP相关急性轴，而HDM模型中同时存在更多免疫网络和长期屏障异常。

两个模型可能在考察不同强度和不同层级的疾病机制。

此时需要继续做PD，而不是直接把两个模型简单分成“真”和“假”。

1、关键在于实验方案，而不是DNCB这个名字

DNCB本身属于半抗原。

如果采用明确的致敏—激发流程，它可以建立接触超敏反应。

如果进行长期、反复皮肤暴露，也可以形成持续性湿疹样皮炎，包括红斑、增厚、炎症和部分AD样免疫表现。

所以同一个化合物能够出现在不同模型里并不奇怪。

2、模型最终叫什么，需要看它形成了什么病理表型

如果研究重点是：

先致敏，再再次接触；

主要评价耳肿胀和接触超敏；

那么它更接近ACD模型。

如果研究采用反复长期处理，并进一步观察：

屏障；

Th2相关因子；

IgE；

慢性皮肤增厚；

瘙痒；

那么研究者可能把它作为AD-like dermatitis使用。

3、DNCB模型用于AD项目时，需要更加注意机制边界

对于广谱抗炎药，DNCB模型通常很容易形成药效。

但对于靶点非常特异的候选药，需要先确认当前DNCB方案中目标通路是否真的被激活。

否则药物无效有可能来自模型靶点表达不足。

4、不能只因为模型皮损像湿疹，就认为适应症匹配

企业模型选择真正需要看的是：

该模型中的靶点是否存在；

疾病驱动机制是否与药物匹配；

阳性药能否形成稳定响应；

以及最终主要终点是否对应产品TPP。

1、致敏期主要在建立免疫记忆

半抗原第一次接触皮肤以后，需要经过局部抗原处理、树突状细胞迁移和T细胞启动等过程。

如果候选药在这个阶段给药，可以影响致敏建立。

这种实验更接近：

能不能预防对某种接触物形成过敏。

2、激发期更接近已经致敏患者再次接触以后治疗

动物已经完成致敏以后，再次接触同一物质。

此时局部迅速出现炎症。

如果在激发前后给药，更接近评价：

已经存在免疫记忆的情况下，候选药能不能控制实际皮炎发作。

对于绝大多数治疗性接触性皮炎产品，这个阶段通常更具有直接临床意义。

3、两个阶段给药不能混在一起解释

如果候选药从致敏前就开始全程给药，最终皮炎明显减轻。

这可能来自：

没有成功建立致敏；

致敏已经建立，但激发被抑制；

或者两个阶段都受到影响。

如果项目希望回答治疗作用，最好把时间窗单独拆开。

4、机制型候选药可以分别验证两个阶段

例如一个药物影响树突状细胞迁移或T细胞初始激活。

它可能在致敏期非常强。

但在已经建立免疫记忆以后作用有限。

这种药物的临床定位和一个“治疗复发性接触性皮炎”的产品就完全不同。

1、ICD首先是直接刺激和屏障损伤

刺激性化学物可以直接破坏角质形成细胞和皮肤屏障。

随后产生炎症、红肿和组织损伤。

这种模型通常不需要先建立抗原特异性记忆。

2、特别适合屏障保护产品

如果产品核心作用是：

减少TEWL；

保护角质层；

改善水合；

降低刺激性损伤；

促进屏障恢复；

ICD模型非常有价值。

3、同样适合部分直接抗炎产品

如果候选药能够抑制局部炎症、ROS或角质形成细胞损伤，也可以在ICD模型中获得清晰结果。

4、ICD阳性不能自动证明AD免疫机制

如果一个屏障修复剂在SDS等刺激条件下让TEWL快速下降，这说明它确实改善了刺激性屏障损伤。

但不能因为皮肤更好看了，就直接推导出它抑制了IL-4/IL-13或Type 2免疫。

如果产品未来希望进入AD治疗，还需要另外增加相应免疫背景模型。

5、ICD特别适合作为机制拆分模型

例如某候选药在AD模型中效果很好。

但不知道主要来自抗炎还是屏障修复。

可以增加ICD模型。

如果在几乎没有经典过敏致敏的直接屏障损伤背景下，药物仍然明显恢复TEWL，则支持其具有较强的皮肤屏障作用。

1、屏障修复产品优先看屏障损伤是否足够清晰

如果产品主要是神经酰胺、脂质补充、屏障修复小分子、外用材料或者保湿体系，可以优先选择：

MC903中的屏障维度；

或者刺激性接触性皮炎模型。

主要终点应优先看TEWL、含水量、表皮结构和屏障相关分子。

此时没有必要把IL-4下降设成主要Go/No-Go标准。

2、免疫抗炎候选药需要模型中存在目标通路

JAK、PDE4、TSLP、IL-4/IL-13等候选药，模型选择首先要看对应通路是否被稳定激活。

MC903、HDM及部分慢性AD模型往往更适合。

3、止痒候选药需要真正的抓挠表型

如果产品主要治疗瘙痒，需要模型组产生稳定、可重复的抓挠。

随后同时评价：

抓挠行为；

皮损；

活动状态；

必要的神经相关指标。

单独使用耳厚度不能充分证明止痒。

4、抗菌产品需要判断是否真的需要感染背景

如果产品核心卖点是抑制金黄色葡萄球菌等继发感染，仅仅在无菌AD模型中评价皮损可能无法体现差异。

可以先证明基础抗炎或屏障作用。

后续再根据产品定位增加菌定植或感染相关模型。

5、一个产品可能同时有两个核心作用

例如某外用制剂既能够抑制炎症，又能够修复屏障。

这时可以选一个同时具备两种表型的AD模型。

但主要终点仍然需要提前排序。

否则最后几十个指标全部做了，却很难判断哪个才是真正的产品优势。

1、急性模型最容易观察红肿和炎症

短周期模型往往快速形成：

耳厚增加；

红斑；

炎症因子升高；

表皮水肿或增厚。

抗炎药在这个阶段很容易显效。

2、慢性湿疹增加了完全不同的疾病层级

随着反复刺激，可能逐渐形成：

持续性表皮增厚；

角化异常；

屏障长期损伤；

神经纤维变化；

慢性瘙痒；

免疫细胞持续驻留。

这种疾病状态比单次急性炎症复杂得多。

3、短周期阳性不能直接外推长期维持治疗

如果一个药在第7天明显降低耳厚和炎症，并不代表连续数周以后仍然可以控制慢性疾病。

尤其对于长期外用药，慢性模型还能额外提供：

耐受；

长期局部刺激；

反复给药后的系统暴露；

停药后复发等信息。

4、产品TPP应该决定周期

急性接触性皮炎治疗，可以采用相对短周期。

慢性AD或者反复湿疹，则应该有更长时间验证。

模型周期首先服务于临床使用场景，而不是所有药统一做14天。

1、外用产品的核心价值之一就是局部治疗

对于JAK、PDE4等外用小分子，企业不仅需要证明有效。

还需要知道：

皮肤里有多少药；

血浆里有多少药。

如果只有在较高系统暴露下才能看到皮肤改善，外用路线的优势就需要重新评估。

2、背部模型更适合部分制剂和皮肤PK研究

耳部模型很适合快速检测耳厚和炎症。

但如果项目已经进入正式外用制剂开发阶段，背部皮肤往往更容易标准化给药面积、单位面积剂量、TEWL和组织取材。

3、Vehicle必须匹配

外用乳膏、凝胶、软膏本身就可能改变：

水分；

封闭性；

TEWL；

皮肤通透性。

因此模型对照组应该接受完全一致的空白基质。

否则最终看到的屏障改善可能来自制剂基质。

4、皮肤药物浓度也要注意表面残留

外用药做组织定量时，如果没有统一清洁皮肤表面，测到的药物可能包含没有真正进入皮肤的残留制剂。

这会人为抬高“skin concentration”。

所以正式皮肤PK需要建立标准化取材和清洁流程。

1、皮损评分适合反映整体临床样表现

红斑、脱屑、肿胀、抓痕和皮肤增厚可以组成综合评分。

它与临床表型比较接近。

但主观性相对较高。

所以需要固定评分标准和盲法评价。

2、耳厚度非常敏感，但信息比较单一

耳部模型中，耳厚度可以快速反映局部水肿和组织增厚。

它非常适合药效筛选。

但一个强抗水肿药可以明显降低耳厚，并不意味着瘙痒和屏障也已经恢复。

所以不能只靠耳厚得出“全面改善湿疹”的结论。

3、TEWL适合屏障型产品

如果产品主打皮肤屏障修复，TEWL通常应该进入核心终点。

最好同步观察含水量和屏障相关结构。

4、抓挠次数适合止痒项目

对于瘙痒靶点，抓挠行为可以成为主要终点。

同时需要观察动物总体活动和镇静状态。

5、免疫指标更适合解释机制

IL-4、IL-13、TSLP、IL-31、CXCL等因子，以及免疫细胞浸润，可以帮助解释药物作用。

但到底测哪些指标，要根据候选药靶点决定。

没有必要所有湿疹项目都做同一套“IL-4＋IL-13＋IgE”。

6、主要终点必须与产品价值一致

一个屏障修复产品：

TEWL显著恢复；

皮肤含水量改善；

病理恢复；

但IL-4变化不大。

它仍然可能是一个很好的屏障治疗产品。

一个JAK抑制剂：

炎症、瘙痒和皮损显著改善；

但某一个屏障蛋白没有完全恢复。

同样不能简单判断药物失败。

1、先看两个模型在考什么机制

例如MC903阳性，HDM弱。

可能说明药物更擅长抑制某一类角质形成细胞—Type 2炎症轴。

HDM中同时存在更复杂、持续时间更长的过敏原刺激，单一通路干预不足以完全控制。

2、DNCB阳性，MC903阴性

需要考虑药物是否主要作用于接触超敏、广谱炎症或其他半抗原相关免疫过程。

如果原本希望开发成非常明确的Type 2 AD药物，就需要重新验证靶点。

3、ICD强阳性，AD模型一般

这类结果很可能提示产品核心优势其实是屏障保护和直接抗刺激。

如果TPP允许，这未必是坏结果。

反而可以帮助产品重新定位。

4、AD皮损改善，但TEWL没有恢复

候选药可能主要是抗炎。

此时需要判断长期治疗以后屏障是否会随着炎症控制逐渐恢复。

5、TEWL改善，但Th2炎症没有下降

产品更偏屏障修复。

如果未来计划作为辅助治疗或者长期屏障管理产品，仍然可能具有很好的价值。

如果原本准备作为强免疫治疗药推进，则需要重新评估。

6、皮损评分下降，但抓挠没有改善

说明炎症和瘙痒并没有同步。

这种结果特别适合继续研究神经—免疫机制，或者考虑联合治疗价值。

7、一个模型阴性时不要第一反应就是提高剂量

应该依次排查：

模型是否匹配；

药物是否达到皮肤；

靶点是否真正激活；

给药时间是否合理；

主要终点是否选对。

这些问题解决以后，再考虑是否需要调整剂量。

1、客户说“做湿疹”，实验室直接默认DNCB模型

没有继续明确实际目标适应症。

2、把所有皮肤红肿模型都叫成湿疹

忽略AD、ACD和ICD之间的机制差异。

3、只根据论文标题选模型

没有继续核对造模流程和免疫表型。

4、MC903、DNCB、HDM同时铺开

候选物还没筛选，就把项目做得非常复杂。

5、只做一个模型，却把结论外推到所有湿疹

超过模型能够支持的适应症范围。

6、AD项目只看耳厚

缺少瘙痒、屏障和免疫维度。

7、屏障产品把IL-4设置成唯一成功标准

主要终点与产品机制错位。

8、止痒药只看抓挠

没有排除镇静和运动能力下降。

9、外用药没有匹配Vehicle

基质自身影响皮肤状态。

10、外用药只写“每天涂一次”

没有标准化浓度、面积和单位面积给药量。

11、皮肤PK不清洗表面残药

皮肤暴露被高估。

12、DNCB全程给药以后直接解释为治疗作用

实际上同时影响了致敏和激发。

13、ACD项目没有区分致敏期和激发期

无法知道候选药作用发生在哪个阶段。

14、ICD模型有效以后直接写“治疗特应性皮炎”

模型机制不足以支持该结论。

15、短周期MC903阳性以后直接认为适合长期AD治疗

缺少慢性疾病背景验证。

16、HDM模型一开始就用于十几个候选物筛选

周期和变异导致项目效率下降。

17、所有湿疹项目固定检测IgE

没有考虑当前模型和候选药机制是否真正需要。

18、只做炎症因子，不做真实皮肤功能

外用皮肤产品缺少转化终点。

19、只看大体照片

颜色、拍摄条件和皮肤水分都可能影响判断。

20、第二个模型只是机械重复第一个模型

没有增加新的开发信息。

21、生物制剂进入动物实验前没有确认跨种属活性

模型再漂亮，候选药也可能根本没有打到小鼠靶点。

22、项目开始前没有定义Go/No-Go终点

最后所有检测都做了，却不知道哪一个结果真正决定项目是否继续。

第一步，先不要选模型，先把“湿疹”翻译成具体临床场景。

明确候选产品最可能治疗：

AD；

ACD；

ICD；

还是以屏障异常为主的慢性湿疹样疾病。

第二步，明确候选药核心机制。

JAK、PDE4、IL-4/IL-13、TSLP、抗炎、屏障修复、止痒、抗菌或者其他机制，需要先排序。

第三步，确定本轮实验是筛选还是确认。

早期筛选优先考虑快速、稳定、成本可控的模型。

正式候选物确认阶段，再增加更加接近目标疾病机制的第二模型。

第四步，根据疾病类型选择模型。

AD项目可以考虑MC903、DNCB慢性皮炎、HDM等体系。

ACD优先考虑明确的DNFB、DNCB、Oxazolone等致敏—激发模型。

ICD则根据刺激物和产品场景建立直接刺激模型。

第五步，确定急性还是慢性。

急性抗炎产品重点看快速炎症控制。

长期AD治疗需要增加慢性炎症、屏障和瘙痒观察。

第六步，确定给药发生在疾病哪个阶段。

预防性；

治疗性；

致敏期；

激发期；

还是疾病稳定以后治疗。

这个时间点决定实验结论。

第七步，根据给药方式建立暴露逻辑。

外用药需要控制给药面积、单位面积剂量和Vehicle。

必要时增加皮肤PK和血浆PK。

口服药则需要进一步建立系统暴露、皮肤暴露和PD之间的关系。

第八步，提前确定主要终点。

抗炎药可以优先皮损和炎症。

止痒药优先抓挠行为。

屏障药优先TEWL。

同时用次要终点补充其他维度。

第九步，设置与模型匹配的阳性药。

阳性药的目的，是证明当前模型能够对已知治疗产生合理响应。

不能因为“以前一直用这个阳性药”就机械套用。

第十步，出现阴性结果时先进行分层反查。

模型有没有选错；

靶点有没有被激活；

药物有没有到皮肤；

局部暴露够不够；

治疗周期够不够；

主要终点是不是与药物作用阶段错位。

第十一步，根据第一模型结果决定是否需要第二模型。

第二模型应该验证：

另一个疾病机制；

更加慢性的状态；

更真实过敏原背景；

或者不同临床湿疹亚型。

第十二步，最终反推适应症定位。

如果一个候选药在Type 2 AD模型中很强，而在ICD中一般，它可能更适合聚焦AD。

如果产品在ICD和屏障终点中非常突出，而免疫模型一般，则可以考虑将产品定位更多收敛到屏障损伤和刺激性皮炎。

动物实验在这里的价值，不只是证明药效。

它还可以帮助企业把一个模糊的“湿疹候选药”，逐步收敛成一个更清晰的产品定位。

湿疹类皮肤项目最大的设计难点，就是适应症名称非常宽，而不同动物模型背后的病理机制差别很大。

博恩生物可以根据候选药靶点、给药方式、目标患者类型和产品TPP，协助判断项目更适合进入特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎还是其他慢性皮炎相关模型。

在特应性皮炎方向，可以根据研发阶段评估MC903、DNCB慢性皮炎、HDM等不同模型的适用性，并根据项目目的设置急性PoC、慢性治疗、瘙痒、屏障和免疫相关评价。

对于外用JAK、PDE4及其他免疫调节小分子，可以进一步结合给药浓度、单位面积药量、给药面积、给药频次和Vehicle设计正式药效方案。

在过敏性接触性皮炎方向，可以围绕DNCB、DNFB、Oxazolone等体系设计致敏和激发过程，并根据候选药机制分别研究致敏建立、再次激发以及治疗性干预。

在刺激性接触性皮炎方向，可以围绕屏障损伤、局部刺激和炎症建立相应模型，重点评价TEWL、皮肤水分、组织学和修复相关指标。

在皮肤表型方面，可以开展标准化大体拍照、皮损评分、耳厚、皮肤厚度、TEWL、皮肤含水量以及抓挠行为等评价。

在组织病理方面，可以通过HE观察表皮增厚、角化、炎症浸润和皮肤结构，根据需要增加肥大细胞、免疫细胞及相关组织学检测。

在机制评价方面，可以根据候选药特点设计Type 2炎症、TSLP、IL-4、IL-13、IL-31、JAK/STAT、PDE4、NF-κB及其他相关通路检测，同时结合流式细胞术、Western blot、qPCR、ELISA、IHC和IF等方法完成验证。

在屏障研究方面，可以结合FLG、LOR、IVL、CLDN1、AQP3等相关指标，进一步把TEWL的功能变化与皮肤结构恢复对应起来。

对于外用候选药，还可以根据项目需要增加皮肤局部暴露、远端皮肤暴露和血浆暴露，帮助判断药效主要来自皮肤局部作用还是系统吸收。

对于已经做过一轮“湿疹模型”但药效不理想的项目，也可以从现有数据反查：

使用的模型到底更接近AD、ACD还是ICD；

候选药靶点是否在当前模型中充分激活；

药物是抗炎、止痒还是屏障修复，但主要终点有没有选错；

短周期模型是否低估了长期屏障修复；

或者复杂慢性模型是否超出了当前候选药的作用范围。

如果企业现在只有一个比较模糊的“湿疹候选药”定位，其实并不建议第一步就急着决定MC903还是DNCB。

更值得先做的是把产品真正准备解决的问题拆清楚：

它想治疗哪一种湿疹样疾病？

最核心的临床获益是什么？

需要抑制炎症，还是修复屏障？

需要止痒，还是减少接触性过敏发作？

确定这些问题以后，动物模型选择会简单很多。

因为湿疹动物模型真正要匹配的，从来不只是皮损长得像不像。

而是候选药的作用机制、疾病病理和未来临床使用场景，能不能落在同一条研发逻辑上。