特应性皮炎候选药做动物药效时，一条很常见的开发路线是：

先做MC903模型。

看到皮损评分下降、耳厚降低、IL-4/IL-13等炎症指标改善以后，再增加一个HDM，也就是尘螨诱导的特应性皮炎模型。

如果第二个模型也有效，就认为候选药的药效“被重复验证了”。

这套逻辑看起来很稳妥，但对医药企业来说，第二个模型如果只是把第一次实验重新做一遍，真正增加的开发信息可能并没有想象中那么多。

因为MC903和HDM虽然都可以形成AD样皮炎、屏障异常和瘙痒，但两种模型建立疾病的方式并不相同。

MC903属于相对强、相对直接的皮肤炎症诱导体系。

它能够通过角质形成细胞相关信号快速建立明显的Type 2炎症、表皮增厚、屏障损伤和瘙痒，非常适合早期PoC、剂量筛选和局部药效判断。

HDM则增加了另外一层信息：

真实环境过敏原持续进入屏障异常皮肤以后，候选药还能不能控制由抗原暴露、上皮反应、抗原呈递以及适应性免疫共同维持的慢性疾病状态？

所以第二模型真正有价值的地方，通常不在于把MC903中的“皮损下降40%”重新做成HDM里的“皮损下降35%”。

更有价值的问题应该是：

MC903已经证明候选药能压住炎症，HDM能不能进一步证明它在持续过敏原驱动下仍然有效？

MC903已经证明皮损改善，HDM能不能进一步验证瘙痒和屏障是否同步恢复？

MC903里短周期药效很好，换成更慢性的过敏原刺激以后，药效还能不能维持？

MC903模型中目标通路非常强，到了HDM环境中，这个靶点到底是不是疾病真正依赖的节点？

如果第二模型能够回答这些问题，它才是在增加转化信息。

如果只是机械换一种造模方法，再做一套相同的照片、HE、IL-4、IL-13和IgE，很多时候只是增加了一轮动物数量，并没有真正解决新的研发决策。

因此，特应性皮炎项目从MC903升级到HDM之前，最应该先问的不是：

“是不是应该再补一个模型？”

而是：

“MC903已经回答了什么，还有哪一个决定候选药能不能继续推进的问题没有回答？”

1、MC903更像一个高效的AD样炎症放大体系

MC903是calcipotriol相关的维生素D3类似物。

局部反复处理以后，可以诱导角质形成细胞相关炎症信号，随后形成明显的Type 2免疫反应、表皮增厚、皮肤屏障异常和瘙痒。

它最大的特点是疾病启动相对直接。

模型形成速度快。

皮损比较稳定。

实验批次容易控制。

因此非常适合回答：

候选药有没有基本抗AD药效；

低、中、高剂量能不能拉开；

外用制剂能不能进入皮肤；

目标通路有没有形成PD；

皮损、耳厚、炎症和瘙痒有没有初步改善。

对于一个刚进入动物PoC的候选药，这些问题已经非常重要。

2、HDM增加了真实过敏原持续驱动这一层

HDM，也就是house dust mite，是临床AD中具有现实意义的环境过敏原之一。

HDM相关模型通常还需要通过皮肤屏障扰动或易感动物背景，让过敏原更容易进入皮肤。

随后才逐步形成上皮细胞反应、抗原呈递、Type 2免疫、IgE相关变化、免疫细胞浸润、屏障异常和瘙痒。

因此HDM模型中的疾病驱动更加接近：

屏障异常→环境抗原进入→免疫识别→慢性炎症维持

这样一条链。

3、两个模型对药物提出的要求不同

在MC903中，如果候选药能够非常有效地压制某个被强烈激活的炎症节点，就可能快速获得明显药效。

到了HDM模型中，候选药面对的却可能是持续过敏原暴露以及更加复杂的免疫网络。

这时单纯把某一个炎症指标压低，未必能够完全控制疾病。

因此：

MC903阳性更多证明候选药具有AD样炎症PoC。

HDM阳性能够进一步提高候选药在过敏原驱动疾病背景中的可信度。

这就是两个模型之间最重要的信息差。

1、模型形成速度相对快

早期候选物往往同时存在多个化合物、多个剂量甚至多个制剂处方。

这时最重要的是快速回答：

哪个候选物值得继续做？

哪个剂量进入了药效区间？

哪个制剂能够形成稳定皮肤药效？

如果第一轮就使用周期更长、个体差异更大的复杂模型，项目成本和时间都会增加。

MC903非常适合承担第一轮筛选任务。

2、模型动态范围比较容易控制

通过MC903处理频率、剂量、部位和周期，可以形成比较明显的皮炎表型。

正式药效研究可以同步观察皮损评分、耳厚、病理、TEWL和抓挠等指标。

对于多数抗炎和免疫调节候选药来说，容易形成清晰的药效窗口。

3、非常适合建立初步剂量—效应关系

如果受试药设置低、中、高三个剂量，MC903模型通常比较容易观察：

药效从什么时候开始出现；

高剂量是否进一步增加疗效；

是否已经进入平台。

这对于后续第二模型选剂量非常重要。

HDM不应该重新从一大堆完全未知剂量开始摸索。

更合理的做法是先通过MC903确定有效暴露范围，再把更少、更有意义的剂量推进到HDM。

4、非常适合做初步PK/PD

特别是外用JAK、PDE4及其他小分子。

可以先在MC903模型中建立：

给药剂量→皮肤暴露→局部PD→皮损改善

这条关系。

如果候选药连这条基础证据链都没有建立，马上进入HDM并不能解决真正的问题。

1、第二模型本身不是研发目的

很多项目形成了一个习惯：

一个模型阳性以后，再补一个模型。

但真正的开发问题是：

第二模型能不能改变下一步决策。

如果无论HDM结果如何，企业都会继续推进候选药，那么第二模型的优先级可能就没有那么高。

2、候选药还没有定下来时，过早进入HDM效率很低

例如目前还有三个候选化合物。

每个化合物三个剂量。

再加上模型组、阳性药组。

如果直接全部进入HDM，动物数量、周期和检测量都会快速增加。

更合理的路线是：

先用MC903把候选物收敛。

确定1—2个候选物以后，再进入HDM。

3、外用制剂还没有稳定时，也不建议过早升级

如果配方仍然频繁变化：

乳膏基质在换；

药物浓度还没定；

透皮能力还不知道；

局部刺激也没有充分确认；

此时HDM做出来的结果很容易随着制剂变化失去后续意义。

复杂模型最好留给已经相对稳定的候选制剂。

4、PK/PD没建立，HDM阴性也很难解释

假设HDM实验没有药效。

可能是靶点不重要。

也可能是剂量不够。

还可能是HDM皮损皮肤状态改变了药物吸收。

如果没有前期PK/PD基础，第二模型阴性以后很难判断应该：

提高剂量；

优化制剂；

换模型；

还是直接淘汰候选药。

所以第二模型最好建立在第一模型已经能够解释药效机制的基础上。

1、目前只是早期候选物筛选

如果项目目标只是从多个候选物中选出最优分子，MC903通常已经可以提供非常高效的信息。

此时没有必要要求每一个候选物同时通过HDM。

2、当前目标只是确定给药剂量

如果已经确认候选药机制成立，现在主要想找最低有效剂量和药效平台，也可以先在MC903完成。

3、当前主要问题是制剂筛选

例如0.3%、1%、2%三个外用处方比较。

重点是：

皮肤暴露；

局部刺激；

Vehicle影响；

初步药效。

这时复杂HDM模型并不是最优先的问题。

4、项目还停留在明确局部PD阶段

如果候选药是JAK、PDE4等小分子，目前连皮肤靶点抑制是否充分都没有确认，那么更值得先把MC903中的暴露—PD—药效链做扎实。

5、第一轮PoC的任务已经非常明确

企业需要避免一种情况：

明明第一轮实验只准备回答“这个分子有没有基本AD药效”，却因为担心一个模型不够，一开始就同时做多个模型。

这样容易把早期PoC做成一个过度复杂的大项目。

研发阶段不同，需要的证据量也不同。

1、MC903已经出现明确药效，需要验证模型依赖性

如果候选药在MC903中表现非常强，下一步真正值得回答的是：

这种药效是不是依赖MC903中特别强的某条疾病驱动？

换成真实过敏原持续刺激以后，还能不能成立？

这时HDM非常有价值。

2、候选药靶点与过敏原驱动免疫高度相关

例如候选药直接作用于Type 2免疫、上皮警报素、抗原相关免疫或者慢性过敏反应。

HDM能够进一步验证：

靶点在更接近环境过敏原暴露的背景中是否仍然具有疾病依赖性。

3、候选药准备进入正式候选物确认阶段

早期PoC回答“能不能做”。

候选物确认阶段开始需要回答：

这个药效稳不稳；

换一个病理驱动是否还存在；

有没有更加接近临床的转化证据。

这时增加HDM的价值明显提高。

4、MC903中只有部分终点改善

例如候选药：

皮损改善明显；

TEWL改善一般；

瘙痒改善有限。

这时HDM可以进一步判断：

在另一种疾病背景中，这种“部分药效”是否仍然存在。

如果两种模型中始终只改善炎症，不改善屏障和瘙痒，产品的真实药理定位会变得更清楚。

5、候选药计划强调长期治疗

MC903短周期PoC阳性以后，如果产品最终定位是长期治疗慢性AD，增加更长周期、更持续过敏原驱动的HDM模型具有更高价值。

6、候选药需要与现有标准治疗进行差异化比较

如果企业已经不是在问“有没有药效”，而是在问：

与JAK/PDE4/激素/生物制剂相比，我的优势在哪里？

这时更复杂的第二模型更有意义。

因为差异化往往不只体现在皮损终点。

还可能体现在：

瘙痒；

屏障；

长期维持；

复发；

系统暴露；

给药频率。

1、靶点越接近单一模型的强驱动节点，越需要第二模型验证

如果MC903非常强烈地激活了候选药所针对的上游或者下游通路，候选药可能在这个模型里表现特别漂亮。

这时第二模型能够帮助判断：

药物是普遍控制AD病理，还是只特别适合当前人工诱导环境。

2、JAK抑制剂的HDM价值在于验证复杂细胞因子环境

JAK参与多个细胞因子信号。

MC903中JAK候选药如果能够明显降低皮损和瘙痒，已经是很好的PoC。

HDM继续做的意义更适合放在：

持续过敏原刺激以后，局部JAK相关PD能否继续维持；

更复杂的免疫环境中药效平台是否改变；

长期使用时屏障和瘙痒能否同步改善。

3、PDE4候选药同样需要关注慢性炎症维度

PDE4抑制可能具有比较广泛的抗炎作用。

如果MC903中药效强，HDM可以进一步检验它在慢性过敏原环境中的治疗持续性。

4、TSLP等上皮警报素相关候选药更适合关注疾病启动方式

如果候选药作用于上皮细胞—免疫系统之间的早期连接节点，那么不同模型如何启动疾病会直接影响药效。

这种情况下，第二模型的信息增量可能比广谱抗炎药更高。

5、靶向非常下游的广谱抗炎节点时，两个模型可能都很容易阳性

此时第二模型不能只问“还有效吗”。

更应该重新设计问题：

能否降低剂量；

能否延长给药间隔；

是否改善瘙痒；

是否减少系统暴露；

是否延缓停药复发。

否则重复阳性本身的信息有限。

1、MC903疾病皮肤的透皮状态可能影响局部暴露

AD皮损本身存在屏障异常。

不同模型形成的屏障破坏程度又可能不同。

这会直接影响外用药进入皮肤的量。

所以MC903中外用药特别强，有时需要继续判断：

是因为药理作用特别好；

还是因为当前模型皮肤透过性特别高？

HDM可以提供第二种疾病皮肤状态下的验证。

2、第二模型应该重新测皮肤PK

一个很容易出现的问题是：

MC903已经做了皮肤暴露。

HDM就默认使用同一剂量，不再测PK。

但模型换了以后，皮肤屏障和局部炎症状态都可能改变。

所以同一个外用剂量在HDM中的实际皮肤暴露可能完全不同。

如果HDM药效变弱，第一件事不一定是怀疑机制。

应该先判断暴露有没有变化。

3、外用药尤其适合比较局部药效和系统暴露

HDM第二模型可以增加的信息包括：

给药区皮肤浓度；

血浆暴露；

局部PD；

必要的血液系统PD。

如果在两种模型中都能够做到：

稳定皮肤药效＋低系统暴露，

外用路线的开发价值会更加清楚。

4、Vehicle效应需要重新验证

不同疾病模型的屏障破坏程度不同。

同一个乳膏基质在MC903中和HDM中产生的保湿、封闭和屏障改善程度也可能不同。

因此HDM仍然需要匹配Vehicle组。

不能直接把第一模型的Vehicle结果外推过来。

1、先确认跨种属活性，再谈模型升级

如果候选药是抗体、融合蛋白或者其他高物种选择性分子，进入任何小鼠AD模型之前都应该先确认：

是否识别小鼠靶点；

结合亲和力如何；

是否具备小鼠功能活性。

如果完全没有跨种属活性，MC903还是HDM都无法正常评价候选药本身。

2、靶点人源化以后也需要重新确认疾病模型

使用靶点人源化小鼠能够解决药物识别问题。

但并不意味着原有MC903或者HDM参数可以直接照搬。

人源化以后需要重新确认：

模型能不能稳定形成；

靶点有没有正常表达；

疾病严重度有没有改变；

阳性药响应是否稳定。

3、生物制剂进入HDM的价值通常比早期小分子更高

特异性抗体往往针对比较清晰的免疫节点。

HDM能够进一步帮助判断：

在过敏原驱动、更加复杂的免疫背景中，这个靶点是不是仍然足够重要。

如果一个非常特异的药物只在某一种强人工驱动模型中有效，而在另一种病理背景中完全失效，就需要认真评价靶点覆盖范围。

1、第一层：增加过敏原驱动信息

这是HDM最基础的信息增量。

MC903已经证明候选药可以控制AD样炎症。

HDM进一步证明：

面对持续环境抗原暴露，候选药仍然有效。

2、第二层：增加慢性疾病信息

如果HDM采用更长的造模和治疗周期，可以观察：

持续皮损；

长期屏障异常；

慢性瘙痒；

组织重塑；

持续免疫浸润。

这比重新做一个短周期炎症终点更有价值。

3、第三层：增加瘙痒信息

如果第一模型只关注皮损和耳厚，HDM第二模型可以把抓挠行为升级为核心终点之一。

尤其是准备强调止痒优势的产品。

4、第四层：增加屏障功能信息

可以把TEWL和皮肤含水量放到更加重要的位置。

同时结合FLG、LOR、IVL、CLDN1等屏障相关指标。

5、第五层：增加过敏原相关免疫终点

根据具体模型，可以观察IgE及相关适应性免疫变化。

但这些指标仍然应该根据候选药机制选择。

没有必要因为做了HDM就机械把所有过敏相关指标都做一遍。

6、第六层：增加长期暴露和安全窗口

如果治疗周期明显延长，可以同步观察：

重复给药后的系统暴露；

局部刺激；

体重；

一般状态；

血液学或其他必要指标。

对长期外用和口服药都更有价值。

7、第七层：增加停药后的维持信息

如果产品主打长效或者疾病修饰，可以在HDM治疗以后增加停药观察。

重点看：

皮损什么时候反弹；

瘙痒什么时候回来；

TEWL是否持续恢复。

这些信息通常比第二次重复测IL-4更有开发价值。

1、第一模型主要回答PoC

MC903阶段通常需要先证明：

药物有效。

因此皮损评分、耳厚、炎症因子、病理等常规终点非常重要。

2、第二模型应该回答“为什么值得继续推进”

到了HDM阶段，问题已经发生变化。

应该开始关注：

药效在另一种疾病驱动下是否稳定；

长期治疗有没有优势；

屏障、瘙痒和炎症是不是同步改善；

剂量是不是仍然合理；

产品差异化在哪里。

3、第二模型应该提前设一个新的主要问题

例如：

问题A：验证过敏原驱动环境下仍然有效。

主要终点可以是疾病评分＋过敏相关免疫终点。

问题B：验证止痒优势。

主要终点可以升级为抓挠行为。

问题C：验证屏障恢复。

重点可以放TEWL和相关组织结构。

问题D：验证长效。

重点变成停药复发时间。

每个项目最好只选择真正决定下一步开发的核心问题。

4、终点完全复制往往会造成“数据很多，结论没有增加”

MC903做：

皮损、HE、IL-4、IL-13、IgE。

HDM又做：

皮损、HE、IL-4、IL-13、IgE。

最后只能得出：

两个模型都有效。

这当然是有价值的。

但如果项目已经进入候选物确认阶段，这些数据还不够回答真正的产品差异化。

1、持续HDM刺激更接近持续环境过敏原暴露

治疗期间如果继续给予HDM，候选药面对的是持续存在的疾病驱动。

这种设计更适合回答：

在病因持续存在时，药物能不能把疾病压住。

对于慢性AD治疗产品，通常具有很高价值。

2、停掉HDM以后再治疗会混入自然恢复

如果先建立皮炎，再完全停止过敏原刺激，随后开始治疗，动物本身可能逐渐恢复。

这时模型组自然改善会压缩药效窗口。

最终候选药和模型组差异可能变小。

3、但停刺激设计也并非没有价值

如果研究目的就是：

已经脱离过敏原以后，候选药是否能够加快皮肤恢复，

那么这种设计完全合理。

关键是实验结论必须与设计匹配。

4、不能一边使用停刺激方案，一边把结果解释成“控制持续过敏原驱动AD”

这属于实验目的和结论错位。

因此进入HDM之前必须提前明确：

治疗期间HDM是否继续；

多久一次；

是否降低刺激频率；

什么时候进入治疗。

这些参数直接决定第二模型真正回答的问题。

1、第一步先查暴露

特别是外用药。

HDM皮肤的屏障状态与MC903不同，同一外用剂量产生的皮肤药物浓度可能不同。

所以优先检查：

皮肤暴露有没有下降；

血浆暴露有没有变化。

2、第二步查PD

如果皮肤药物浓度足够，但目标PD没有形成，需要考虑：

目标通路在HDM里是不是没有充分激活；

或者候选药在当前复杂炎症环境中靶点覆盖不足。

3、第三步看疾病驱动差异

MC903中可能由某条上皮—Type 2轴强烈驱动。

HDM则可能增加更多抗原呈递、适应性免疫和长期屏障异常。

候选药如果只覆盖其中一部分，整体药效自然可能下降。

4、第四步看终点是否换了

MC903主要看耳厚。

HDM主要看抓挠和TEWL。

这本身就可能造成“药效变弱”的表象。

因为药物可能一直都是强抗炎，但本身并不是强止痒或者屏障修复药。

5、第五步看治疗时机

MC903可能从造模早期就开始给药。

HDM却是在皮损明显形成以后才治疗。

前者更偏预防疾病建立。

后者是在逆转已经形成的慢性病变。

两种药效不能直接比较。

6、最后才考虑药物本身是否存在模型依赖

如果：

暴露充分；

PD充分；

给药窗口合理；

模型质量稳定；

候选药仍然只在MC903中有效，

那才真正需要考虑：

药物的作用可能高度依赖MC903相关病理背景。

这对后续适应症和靶点定位非常重要。

1、首先不要认为MC903一定“更敏感”

不同靶点在不同模型中的依赖程度不同。

某些过敏原、抗原呈递或者慢性免疫相关靶点，在HDM背景中可能更加重要。

2、这类结果可能反而提高疾病机制匹配度

如果候选药本来就是一个针对过敏原驱动免疫节点的特异性药物，那么HDM强、MC903弱完全可能符合机制。

3、需要结合PD判断

如果MC903里目标通路本身激活很弱，药物没有明显疗效并不意外。

如果HDM中靶点明显激活，同时药物PD和表型都很好，这个结果反而更加支持候选药的靶点逻辑。

4、模型阳性强弱不应该脱离靶点活性比较

真正应该比较的是：

模型中靶点有没有起来；

药物有没有打到；

打到以后疾病有没有改善。

而不是单纯比较两种模型中皮损下降百分比。

1、可以使用同一个临床相关阳性药建立跨模型参照

如果一个标准AD治疗在两种模型中都有稳定药效，可以帮助比较模型响应程度。

例如外用免疫调节或JAK/PDE4类参照。

2、但阳性药的任务需要提前定义

如果MC903中的阳性药主要用来证明强抗炎反应。

HDM中却希望重点验证止痒或长期疾病控制。

那么完全相同的阳性药未必是最有信息量的选择。

3、不同阳性药可以对应不同开发问题

例如：

抗炎阳性；

止痒阳性；

屏障修复参照。

没有必要全部加入。

但至少应该有一个能够证明当前模型药理可响应的稳定参照。

4、第二模型尤其需要确认阳性药历史数据

如果HDM模型刚刚建立，而阳性药本身也没有跑出稳定响应，那么受试药阴性以后很难判断到底是谁出了问题。

因此第二模型也需要自己的平台质控，而不能只继承MC903经验。

1、基础双模型已经证明药效以后，再考虑疾病复杂化

MC903＋HDM已经覆盖了：

快速AD样炎症；

过敏原驱动炎症。

如果候选药仍然准备继续增强转化证据，可以根据TPP增加第三层问题。

2、强调长期治疗，可以增加慢性窗口

延长疾病和给药周期，观察持续治疗以后：

皮损；

瘙痒；

屏障；

长期安全性。

3、强调持久疗效，可以增加停药复发

达到稳定控制以后停药。

比较不同候选药的：

复发速度；

复发严重度；

残余局部炎症。

4、强调抗菌或微生态优势，可以增加S. aureus相关条件

AD患者中金黄色葡萄球菌定植具有重要意义。

但它没有必要进入所有AD项目。

只有当产品本身具有：

抗菌；

微生态调节；

屏障改善；

降低继发感染

等明确定位时，增加S. aureus相关模型才真正有信息价值。

5、每升级一层模型，都应该解决一个新问题

MC903解决PoC。

HDM解决过敏原驱动验证。

慢性模型解决长期治疗。

停药模型解决复发。

细菌相关模型解决微生态或继发感染。

如果按照这种思路分层，动物模型会越来越接近一个真正的临床前开发路径。

1、MC903一阳性就机械增加HDM

没有先明确第二模型准备回答什么问题。

2、MC903候选药都没筛完，就同时铺HDM

造成大量无效动物投入。

3、制剂还没定型就进入HDM

后续处方改变以后，第二模型数据难以继续使用。

4、MC903没有PK/PD，HDM直接照搬剂量

阴性以后无法判断暴露还是机制问题。

5、两个模型完全使用相同终点

没有增加新的转化信息。

6、HDM只做一次终点照片

浪费了慢性过敏原模型可以提供的时间维度。

7、第二模型仍然只看耳厚

没有充分利用瘙痒、TEWL和慢性炎症等信息。

8、MC903从造模第一天就给药，HDM却等皮损形成以后才治疗，然后直接比较药效强弱

预防性和治疗性实验不能直接横向比较。

9、HDM治疗期停掉过敏原，却没有考虑模型自然恢复

药效窗口可能被明显改变。

10、治疗期间持续HDM刺激，却把实验解释成“促进疾病自然恢复”

结论与设计不匹配。

11、HDM模型换了动物品系，却完全照搬第一模型参数

不同遗传背景对过敏原反应可能明显不同。

12、外用药在HDM中不重新做皮肤暴露

忽略模型皮肤屏障变化对透皮的影响。

13、Vehicle组省略

无法排除外用基质的保湿和屏障效应。

14、第二模型阳性药没有经过平台验证

模型本身质量无法判断。

15、只要求HDM必须复制MC903全部结果

忽略两个模型本来就在考不同疾病层级。

16、MC903阳性、HDM弱以后第一反应就是提高剂量

没有先检查暴露、PD和疾病机制。

17、HDM阳性以后就认为模型比MC903“更高级”

模型不存在简单的高低等级。

关键是哪个模型更适合当前研发问题。

18、两个模型都阳性以后继续机械增加第三模型

没有新的Go/No-Go问题。

19、把“两个模型都有效”当成开发终点

没有继续分析药效平台、治疗窗和产品差异化。

20、第二模型投入很大，却没有提前定义什么结果会改变项目决策

这是企业临床前项目最需要避免的问题。

第一步，先明确MC903这一轮已经回答了什么。

至少梳理：

有没有明确PoC；

最低有效剂量在哪里；

有没有剂量趋势；

主要药效是抗炎、止痒还是屏障；

目标PD有没有建立；

外用药的皮肤暴露和血浆暴露是否清楚。

如果这些问题还没有回答完整，优先把第一模型补清楚。

第二步，判断当前候选物是否已经收敛。

如果仍有大量候选物，不急于进入HDM。

先利用MC903完成筛选。

第三步，确认制剂和给药方式已经基本稳定。

尤其是外用项目。

第二模型更适合使用后续准备继续开发的候选处方。

第四步，定义HDM唯一最重要的新问题。

例如：

是否在过敏原持续驱动下仍然有效；

是否具有更强止痒能力；

是否能够长期恢复屏障；

是否减少停药复发；

是否建立更好的外用治疗窗。

第五步，根据新问题重新设计主要终点。

不要机械复制MC903的检测包。

第六步，重新确认HDM模型条件。

包括：

动物品系；

屏障预处理；

HDM来源；

刺激剂量；

刺激频率；

疾病形成时间；

治疗期是否继续刺激。

第七步，设置基线入组标准。

如果是治疗性实验，应等皮损达到预设程度以后进行分层随机。

不要只按照体重随机。

第八步，选择少量有意义的剂量。

通常不需要重新做大范围剂量探索。

优先选择MC903中已经明确的：

接近最低有效剂量；

稳定有效剂量；

必要时增加高剂量。

第九步，HDM中重新建立暴露—PD关系。

尤其是外用药。

确认换模型以后药物仍然能够进入靶组织。

第十步，加入真正有信息增量的终点。

例如MC903主要完成了抗炎PoC。

HDM可以增加：

TEWL；

抓挠；

长期治疗；

IgE/过敏相关指标；

停药复发。

第十一步，预设模型结果的解释规则。

如果MC903和HDM都强阳性：

说明药效跨疾病驱动比较稳定。

如果MC903强、HDM弱：

先查PK/PD，再判断模型依赖。

如果MC903弱、HDM强：

检查靶点是否在HDM环境中更关键。

如果两者都弱：

重新评价候选药、剂量、制剂和靶点。

第十二步，提前定义第二模型Go/No-Go标准。

企业应该在实验开始以前就明确：

什么结果继续推进；

什么结果需要优化制剂；

什么结果需要重新做PK；

什么结果提示靶点覆盖范围不足；

什么结果会直接影响候选物选择。

只有这样，HDM才真正属于开发决策实验，而不是单纯补一组动物数据。

特应性皮炎项目的动物模型选择，很容易从“模型越多证据越充分”出发，最后形成重复投入。

更高效的临床前路径，应该让不同模型承担不同问题。

博恩生物可以根据候选药靶点、给药方式、研发阶段和目标产品定位，协助设计MC903、HDM及其他AD相关动物药效路线。

在MC903模型阶段，可以围绕早期PoC、候选物筛选、低中高剂量、急性与慢性治疗以及外用制剂比较设计实验。

在HDM模型阶段，可以根据MC903已有结果进一步明确第二模型的具体任务，例如过敏原驱动验证、长期药效、瘙痒、屏障、停药复发或差异化评价，避免简单重复第一模型的终点。

在动物入组和给药窗口方面，可以根据项目目的设计预防性或者治疗性方案。

对于治疗性研究，可结合皮损评分、耳厚、TEWL等基线指标进行分层随机，使不同组在给药前疾病程度尽量平衡。

在皮肤表型方面，可以开展标准化大体拍照、皮损评分、耳厚、皮肤厚度、TEWL、皮肤含水量以及抓挠行为等评价。

在组织病理方面，可以通过HE评价表皮增厚、角化和炎症细胞浸润，并根据项目需要增加肥大细胞、嗜酸性粒细胞及其他相关组织检测。

在免疫机制方面，可以根据候选药靶点检测TSLP、IL-4、IL-13、IL-31、JAK/STAT、PDE4及其他相关信号，并结合流式细胞术、Western blot、qPCR、ELISA、IHC和IF完成机制验证。

在屏障评价方面，可以结合TEWL、皮肤含水量及FLG、LOR、IVL、CLDN1等相关指标，把功能性屏障恢复与分子变化对应起来。

对于外用JAK、PDE4及其他局部小分子，可以进一步开展给药区域皮肤暴露、血浆暴露以及必要的皮肤分层PK，并将局部暴露与PD及皮损、瘙痒、屏障终点建立联系。

对于生物制剂，可以在进入正式AD模型以前协助评估跨种属活性和动物模型适配性；如需使用靶点人源化动物，也需要重新评价模型条件和药理响应。

对于已经做完MC903但不知道是否需要继续HDM的项目，可以先从现有结果反查：

候选药的PoC是否已经明确；

剂量是否稳定；

PK/PD是否已经建立；

当前最重要的不确定性到底是什么；

第二模型的结果会不会真正改变候选物选择或后续开发路线。

如果答案只是：

“我们想再证明一次它有效。”

那么HDM可以做，但信息利用率可能有限。

如果答案变成：

“我们已经知道它能抑制MC903炎症，现在需要知道持续过敏原刺激下还能不能控制慢性皮损和瘙痒。”

或者：

“我们已经证明外用药有效，现在要判断换一种疾病皮肤状态后，局部治疗窗是否仍然存在。”

或者：

“我们准备把产品差异化定位放在长期屏障恢复和低复发上。”

这时HDM就具有非常明确的开发价值。

所以，特应性皮炎第二模型真正应该解决的，不是“第一次药效能不能再重复一次”。

MC903已经回答了候选药能不能在一个稳定、快速的AD样炎症模型中发挥作用。

HDM更值得回答的是：

换成过敏原持续驱动、更复杂、更接近慢性疾病状态以后，这个候选药还有什么优势，暴露和PD是否仍然匹配，哪些药效能够跨模型保持，哪些药效只存在于特定疾病背景。

只有第二模型带来了新的研发信息，动物模型从MC903升级到HDM这一步，才真正具有临床前转化价值。