DHEA诱导是多囊卵巢综合征（PCOS）临床前研究中应用较多的动物模型之一。连续给予DHEA后，大鼠可以形成高雄激素、动情周期紊乱、排卵障碍以及卵巢囊样改变，因此对于抗雄激素、卵泡发育、排卵恢复和卵巢局部机制相关候选药，单纯DHEA模型已经能够提供较清晰的药效窗口。

但当候选药定位从“改善生殖异常”转向“改善胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常以及生殖—代谢双重表型”以后，单纯DHEA模型经常遇到一个问题：卵巢和激素表型已经很明显，体重、脂肪蓄积、糖耐量和血脂异常却不一定同步达到稳定、足够的程度。

这也是DHEA联合高脂饮食模型出现的原因。高脂饮食加入以后，模型通常能够进一步放大体重增加、脂肪蓄积、空腹血糖、胰岛素抵抗和血脂异常，同时也可能使AMH、LH/FSH、DHT以及卵巢类固醇生成异常更加明显，从而形成更接近“高雄激素＋代谢异常”共同存在的PCOS表型。

但这并不意味着所有DHEA项目都应该联合高脂饮食。高脂饮食不是一个简单的“增强造模因素”，它本身就是独立的代谢干预。如果候选药并不针对肥胖和胰岛素抵抗，盲目加入高脂饮食反而可能增加模型复杂度，甚至掩盖真正需要观察的卵巢药效。

因此，DHEA模型要不要联合高脂饮食，首先应该由候选药的研发定位决定，而不是由“哪个模型看起来更严重”决定。

所以“联合高脂以后模型更全面”并不等于“所有项目都应该选更全面的模型”。正式项目应该选择最能放大候选药核心作用的病理背景。

1、胰岛素增敏类候选药

如果候选药的核心机制是改善胰岛素抵抗，例如作用于胰岛素信号、PI3K/AKT、葡萄糖代谢、脂肪组织胰岛素敏感性或者其他代谢通路，那么模型首先要稳定形成胰岛素抵抗。

这类项目如果使用单纯DHEA模型，最大风险不是模型完全没有PCOS，而是PCOS生殖表型已经成功，但基础胰岛素抵抗太弱。此时HOMA-IR、OGTT和ITT没有足够的模型—正常组差距，候选药即使有效也很难继续改善。

因此，对胰岛素增敏类项目，DHEA联合高脂通常比DHEA单独模型更加合适。正式给药前最好已经确认空腹胰岛素、OGTT或ITT至少有一个核心代谢指标形成稳定异常，而不能只根据动情周期和卵巢HE判断“PCOS已经成模”。

2、GLP-1及减重类候选药

如果候选药主要作用于体重、食欲、脂肪蓄积或者能量代谢，高脂饮食几乎成为模型设计中非常重要的一部分。

原因很直接：如果DHEA模型动物本身并不明显增重，那么一个减重药在PCOS背景下很难展示真正的减重药效，也无法进一步判断体重下降后胰岛素抵抗、高雄激素和排卵是否同步改善。

这类项目应该同时观察体重、摄食量、脂肪垫重量、体脂、OGTT/ITT和胰岛素，再进一步连接到睾酮、AMH、动情周期和卵巢病理。研发上真正有价值的问题是：候选药先改善代谢以后，能否进一步把生殖异常拉回来。

3、脂质代谢和脂肪组织靶点药物

如果靶点位于脂肪组织炎症、脂肪细胞功能、脂联素、瘦素或者脂质代谢通路，单纯DHEA通常不够。

这种情况下，脂肪组织必须真正成为疾病的一部分，而不仅是额外取材组织。高脂饮食加入后，可以进一步评价脂肪垫重量、脂肪细胞大小、巨噬细胞浸润、炎症因子以及脂联素、瘦素等变化，再判断这些变化是否与卵巢和激素改善发生联系。

4、明确主张“生殖＋代谢双改善”的候选药

部分PCOS候选药的产品定位并不只是促排卵，也不只是降糖，而是希望同时改善高雄激素、月经/排卵异常和胰岛素抵抗。

这类项目如果使用只有明显生殖表型的DHEA模型，最终最多能够证明一半的产品价值。DHEA联合高脂更适合作为核心药效模型，因为它允许在同一只动物上同时观察代谢轴和生殖轴。

但这里也需要提前定义主次。如果所有指标都作为主要终点，最后容易出现体重改善、OGTT改善，但动情周期没有恢复；或者睾酮下降、卵巢形态改善，但胰岛素抵抗变化不明显。正式研究应当提前明确产品最核心的临床定位，再决定主要终点。

1、单纯抗雄激素项目

如果候选药主要作用于雄激素受体、类固醇生成或者卵巢高雄激素，DHEA模型本身已经提供较直接的疾病刺激。

此时加入高脂饮食虽然可能进一步加重高雄激素，但同时也引入胰岛素抵抗。最终睾酮下降以后，很难马上判断候选药是直接抑制了雄激素轴，还是因为改善代谢以后间接降低了卵巢雄激素生成。

对于需要证明直接抗雄激素机制的项目，单纯DHEA反而更加干净。等第一模型明确靶点药效后，再用DHEA＋HFD验证复杂代谢背景下疗效是否仍然成立，更容易解释。

2、以促排卵为主要目的的候选药

促排卵产品最重要的是动情周期恢复、优势卵泡发育、黄体形成和真正的排卵结果。如果高脂饮食不是候选药的主要作用背景，额外加入肥胖和IR会增加排卵障碍的复杂程度。

这可能导致一个本来能够直接作用卵巢的药物，因为严重代谢异常而表现出较弱药效；也可能出现药物只改善了代谢，动情周期因此部分恢复，看起来像“直接促排卵”。

对于明确的促排卵项目，单纯DHEA可以作为更直接的第一模型。如果未来产品定位本身面向肥胖型PCOS不孕，再增加高脂复合模型更加合理。

3、研究卵巢局部机制的候选药

如果项目围绕颗粒细胞凋亡、卵巢氧化应激、卵泡闭锁、类固醇生成酶或者其他卵巢局部机制，是否加入高脂首先取决于机制中有没有明确的胰岛素和脂代谢成分。

模型并不是越复杂越好。增加一个独立病理因素以后，往往意味着需要增加更多对照和解释。如果高脂并不能回答项目的核心问题，就没有必要为了“模型更像临床”机械加入。

决定使用DHEA＋高脂以后，下一个真正影响项目结论的问题是高脂什么时候开始。

目前较常见的设计是DHEA和高脂饮食同步启动，通过约3周的复合刺激建立PCOS表型。这种方法的优势是周期相对可控，而且能够较快形成高雄激素、生殖异常和代谢异常同时存在的状态。

但正式药效研究还要区分“造模阶段”和“治疗阶段”。

如果候选药在治疗阶段开始以后，模型动物同时从高脂饮食换回普通饲料，那么体重、胰岛素敏感性和血脂本身就可能因为饮食恢复而改善。此时治疗组即使出现OGTT、HOMA-IR和体重下降，也很难把全部变化归因于候选药。

所以对于希望证明“治疗已经建立的代谢型PCOS”的项目，治疗期间通常更适合继续维持高脂背景。这样候选药面对的是持续存在的代谢压力，能够回答它有没有真正逆转疾病的能力。

尤其是减重、GLP-1、胰岛素增敏和脂肪组织靶点项目，治疗期突然撤掉HFD是一个很大的结果干扰。

如果项目确实希望研究“生活方式干预＋药物”的联合治疗，则可以专门设置饮食恢复组。但这属于另一个研发问题，不应与单纯药物治疗混在一起。

DHEA模型还有一个比高脂饮食更容易被忽略的问题：停止DHEA以后，部分生殖和代谢表型可以逐渐减弱。

因此，如果21天造模完成后同时停止DHEA、停止高脂，再开始候选药治疗，整个模型实际上已经进入自然恢复阶段。此时药物组改善多少，很容易和自发恢复混在一起。

对于需要持续稳定疾病背景的正式治疗性研究，可以考虑在诱导期结束后继续维持一定DHEA刺激，例如降低频次后继续给药，同时维持高脂饮食。具体剂量和频次不宜机械套用，应先根据本实验体系的模型自然史确认。

这里还存在一个需要根据药物机制处理的矛盾。

如果候选药本身就是抑制卵巢雄激素合成，那么持续给予较高剂量外源性DHEA可能人为增加药物治疗难度，因为候选药刚刚抑制内源雄激素生成，模型又持续提供外源前体。对于这类产品，可以采用不同的模型维持方式，或者把DHEA持续刺激和停止刺激分别设置成探索性方案。

因此，是否继续DHEA没有一个适用于所有项目的固定答案，但正式设计时必须明确，而不能默认造模完成以后随意停掉。

DHEA联合高脂模型并不意味着阳性药固定选择一种药。阳性药应该与候选药主要研发目标对应。

如果候选药主打胰岛素抵抗和代谢改善，二甲双胍是比较直接的参照。DHEA＋HFD大鼠研究中常见口服剂量约200～300 mg/kg/天，近期复合模型药效研究中也有采用300 mg/kg/天连续治疗约3周的设计。

如果项目主打减重，则仅使用二甲双胍未必能够充分代表减重药物的临床参照，可以根据候选药机制增加相应体重管理类参照。对于单纯促排卵或者抗雄激素项目，则应重新选择与生殖终点更加匹配的阳性方案。

正式DHEA＋HFD代谢型PCOS药效研究，可以参考以下框架：

HFD-only和DHEA-only两个组是否需要一直保留，要看项目阶段。

在模型建立和平台验证阶段，建议保留这两个组，因为它们能够清楚回答DHEA和HFD分别贡献了什么表型。如果平台已经积累了稳定历史数据，正式候选药筛选时不一定每次都重复加入，否则动物数量会明显增加。

如果产品的核心申报逻辑就是证明“在肥胖型PCOS中比非肥胖型PCOS更有效”，则DHEA-only组应继续保留，因为它本身就是研发问题的一部分。

DHEA＋HFD最大的优势，是同一个模型能够同时看生殖和代谢；最大的风险也是同一个模型指标太多，最后无法判断主要药效。

对于医药企业项目，更合理的做法是按照“主要终点—关键次要终点—机制终点”提前分层。

1、代谢型候选药

如果产品主要定位胰岛素抵抗或代谢型PCOS，建议把代谢终点放在第一层。

如果候选药明显降低HOMA-IR，但动情周期没有恢复，仍然可以说明它命中了代谢轴，只是不能进一步宣称已经完整逆转PCOS生殖异常。

2、生殖—代谢双效候选药

这类项目需要至少同时建立一条代谢证据链和一条生殖证据链。

代谢端可以采用：

体重/脂肪蓄积→胰岛素抵抗→糖脂代谢。

生殖端则采用：

高雄激素→动情周期→卵巢病理→排卵功能。

AMH、睾酮或者LH/FSH改善都不能单独替代真正的排卵结果。如果产品未来希望主张恢复排卵或改善生育力，还需要进一步增加黄体数量、排卵评价以及必要时的交配和妊娠终点。

3、卵巢类固醇生成需要和外周激素分开

DHEA本身属于雄激素前体，因此血清睾酮下降虽然重要，却不能完全说明候选药直接修复了卵巢类固醇生成。

可以进一步检测StAR、CYP11A1、CYP17A1、3β-HSD、17β-HSD等卵巢类固醇生成相关指标。这样可以判断药物究竟只是降低了外周激素水平，还是同时纠正了卵巢内部异常的类固醇生成程序。

对于GLP-1类、食欲抑制剂和其他能够显著降低摄食量的候选药，DHEA＋HFD模型还存在一个非常重要的解释风险。

假设候选药明显降低摄食量，动物随后体重下降、胰岛素敏感性提高、睾酮下降、动情周期恢复。这个结果当然具有药效价值，但如果项目进一步声称候选药能够直接作用于卵巢或者直接纠正PCOS特异性机制，就需要非常谨慎。

因为单纯降低热量摄入和减重，本身就可能改善胰岛素抵抗和高雄激素。

这类项目可以增加配对喂养对照。也就是给一组DHEA＋HFD模型动物不使用候选药，但每天只提供与给药组相同数量的饲料。这样可以把“因为吃得少而改善”和“药物在相同热量摄入下仍有额外作用”拆开。

对于食欲抑制类候选药，这种设计比单纯再增加一个剂量组更加有价值，因为它直接决定后续机制宣称能够做到什么程度。

正式研究还需要持续记录摄食量，而不能只测每周体重。高脂饮食能量密度较高，仅记录“吃了多少克饲料”也不够，最好换算实际能量摄入。

DHEA＋HFD非常适合评价肥胖、胰岛素抵抗和高雄激素共同存在的PCOS候选药，但它并不能代表全部PCOS病理。

如果候选药主要针对代谢异常，并且第一模型已经在DHEA＋HFD中获得稳定的体重、胰岛素抵抗和卵巢改善，可以进一步进入来曲唑联合高脂等模型，验证药效是否能够跨越不同的高雄激素形成机制。这样能够降低候选药只在DHEA特定背景下有效的风险。

如果候选药主要靶向雄激素受体或者不可芳香化雄激素相关机制，则可以考虑DHT模型。DHEA作为可进一步代谢的类固醇前体，其病理背景与DHT持续刺激并不完全相同，两个模型能够回答不同问题。

对于真正以减重和胰岛素增敏为核心的候选药，第一模型命中以后，第二模型的价值并不是再重复一次“体重下降”，而是确认在另一种PCOS病理背景下，代谢改善能否继续转化成动情周期、雄激素和卵巢功能改善。

因此，DHEA模型是否加入高脂饮食，最终应回到候选药本身。项目如果要回答的是高雄激素、卵泡发育和排卵，单纯DHEA往往已经足够；如果要回答的是肥胖、胰岛素抵抗、脂质代谢或者生殖—代谢双重改善，高脂饮食才真正具有不可替代的价值。模型增加的每一个病理因素，都应该对应一个明确的研发问题，否则“模型更复杂”并不会自动带来“证据更强”。