肠易激综合征（IBS）最棘手的症状之一是长期腹痛和内脏高敏感。很多动物模型在急性炎症逐渐消退以后，结肠已经看不到明显的持续性组织损伤，但相同强度的结直肠扩张仍然能够引起更强的痛觉反应。这意味着真正维持疼痛的因素，已经不一定是最初那一轮炎症本身，而可能是肠壁神经—免疫网络留下了持续的功能改变。

过去研究这类内脏高敏感时，注意力主要集中在感觉神经、肥大细胞、5-HT、TRPV1以及脑—肠轴。肠神经胶质细胞（enteric glial cells，EGCs）则长期被理解为肠神经元周围的支持细胞，主要负责营养、结构维持和神经保护。但越来越多研究显示，EGCs并不只是被动照顾神经元。受到炎症和应激刺激以后，它们可以快速改变氧化还原状态、释放炎症因子和痛觉相关介质，并直接改变邻近肠神经元和感觉神经末梢的兴奋性。

2025年发表、2026年正式刊出的研究进一步把这一过程推进到了可干预的机制层面。在TNBS诱导的IBS样小鼠中，结肠EGCs持续活化，同时伴随肠动力异常和内脏高敏感；抑制PDE4后，EGC活化、氧化应激以及痛觉和炎症相关介质均明显下降，动物内脏高敏感随之改善。体外进一步使用原代EGCs和细胞系验证发现，这种保护作用依赖Nrf2抗氧化程序，破坏Nrf2以后，原本能够抑制EGC异常反应的作用明显减弱。

这类结果提示，IBS中的EGC可能处在一个非常关键的位置：它既能够接收炎症、免疫和代谢环境发出的信号，又能够把这些变化重新转换成神经兴奋性信号。真正值得继续追的问题也就不再是“IBS里胶质细胞有没有活化”，而是哪些EGC状态会持续放大痛觉，它们把什么信号传给神经元，以及炎症结束以后为什么还不能自动回到稳态。

如果只有GFAP下降，而神经兴奋性和内脏高敏感没有改善，就不能简单认为EGC是疾病核心驱动因素。反过来，如果细胞数量变化不明显，但其分泌功能和氧化应激状态已经明显改变，同样可能产生很强的病理作用。

真正值得研究的是EGC的功能状态，而不只是“有多少胶质细胞”。

IBS中的EGC之所以重要，是因为它位于免疫细胞和感觉神经之间，可以同时接收两边的信号。

炎症环境中，TNF-α、IFN-γ、IL-1β以及肥大细胞释放的组胺、胰蛋白酶样蛋白酶等都可以改变EGC状态。EGC受到刺激以后，再通过多种可溶性介质影响周围神经元。

其中一条比较明确的路径是COX-2-PGE2-EP4。炎症刺激可以增加EGC中的COX-2，使PGE2释放增加；PGE2随后作用于伤害性感觉神经末梢EP4受体，降低神经元对刺激的反应阈值。此时即使原来的炎症强度并没有进一步增加，同样的肠腔扩张也会被神经系统解释成更强的疼痛。

另一类值得关注的是神经营养和痛觉相关分子。EGC可以参与BDNF、NGF等神经营养信号调节，而BDNF、NGF本身又能够影响神经突生长、TRPV1以及感觉神经敏化。既往IBS研究已经发现，EGC—神经单元中的BDNF和NGF变化与长期内脏高敏感密切相关。

这就产生了两种不同层次的疼痛维持机制。

第一种是功能性敏化。胶质细胞不断释放PGE2、炎症介质等，使已有的感觉神经更容易放电，这种改变理论上可以较快逆转。

第二种则可能进一步进入结构性神经重塑。长期BDNF、NGF等信号增加以后，神经纤维密度和突触连接也可能发生变化，这时即使最初的炎症已经明显减轻，内脏高敏感仍然可以继续存在。

因此，EGC可能不是单纯让神经“今天更兴奋”，而有机会参与把一次炎症刺激逐渐转化成长期神经可塑性。

这也意味着，后续机制研究不应该只问“哪一个炎症因子升高”，而应该进一步判断哪个EGC输出真正负责神经兴奋，哪个负责神经结构重塑。

2025年的研究提供了一个很有意思的切口：EGC的病理状态并不只是由外部炎症刺激决定，细胞内部的cAMP和抗氧化程序同样能够决定它最终向外释放什么信号。

PDE4是一类专门水解cAMP的磷酸二酯酶。PDE4活性升高会降低细胞内cAMP，而抑制PDE4则可以提高cAMP信号。近年来PDE4更多被放在炎症细胞和免疫疾病背景中研究，但在IBS样模型中，PDE4抑制同样能够明显影响EGC状态。

在TNBS诱导的IBS样小鼠中，连续给予PDE4抑制剂阿普米司特后，肠动力异常和内脏高敏感得到改善，同时结肠EGC活化、氧化应激以及痛觉和炎症相关介质下降。

体外使用TNF-α和IFN-γ刺激EGC后，可以形成明显的炎症和氧化应激状态。加入PDE4抑制剂以后，这些变化受到抑制，而且保护作用与Nrf2增强密切相关。

Nrf2是细胞应对氧化压力的重要转录调节因子，可以启动一系列抗氧化和细胞保护程序。更关键的是，当研究进一步使用Nrf2缺失的EGC进行验证后，PDE4抑制原本能够产生的抗炎、抗氧化和功能调节作用明显减弱。

这使PDE4-Nrf2不再只是两个同步变化的指标，而开始具有上下游功能关系。

但这里仍然需要避免一个简单化结论：PDE4抑制改善IBS，并不等于所有药效都一定由EGC介导。PDE4广泛表达于免疫、上皮和其他细胞，因此全身给药同时会作用于多种组织。现有研究通过原代EGC和Nrf2缺失实验很好地证明了EGC端机制，却仍然值得进一步通过胶质细胞特异性干预确定EGC在整体药效中究竟贡献了多少。

这恰好也是下一步基础研究可以继续深化的位置。

IBS中的氧化应激过去更多被当成一个组织损伤指标，例如检测ROS、MDA、SOD或GSH变化。但放到EGC里以后，氧化应激可能具有更直接的功能意义。

胶质细胞本身需要支持神经元代谢和抗氧化稳态。如果EGC长期处于氧化压力下，它自身的线粒体和分泌功能会发生改变，并更容易维持炎症相关状态。炎症因子进一步增加氧化应激，氧化应激又反过来增强胶质反应，由此可能形成一种局部自维持机制。

这条链可以被概括为：炎症和应激刺激EGC→ROS增加和抗氧化能力不足→EGC分泌谱发生变化→感觉神经敏化→神经活动和局部炎症继续刺激EGC。

如果这一回路成立，那么即使最初诱发IBS的炎症已经明显减弱，EGC仍可能在局部保持一种“反应阈值降低”的状态。新的轻微应激、饮食或机械刺激到来时，胶质细胞更容易再次释放促痛信号，使症状反复出现。

Nrf2的意义就在这里。它可能并不是简单把ROS降低，而是决定EGC能不能从反应性状态重新回到稳态。

因此，研究Nrf2时不应该只检测HO-1、NQO1等下游抗氧化蛋白，还应该继续观察EGC分泌功能、神经元反应和内脏痛觉是否同步恢复。

如果Nrf2激活以后ROS下降，但感觉神经仍然维持高兴奋，说明氧化应激可能只是EGC病理的一部分；如果Nrf2恢复以后EGC分泌谱、神经兴奋性和AWR全部同步改善，则更支持其处在调控胶质—神经功能的重要上游。

1、先证明EGC变化发生在炎症消退以后

研究IBS而不是急性结肠炎，首先要确认明显组织炎症已经减弱。如果模型终点仍然存在大面积黏膜损伤和大量免疫细胞浸润，就很难区分EGC作用和急性炎症本身造成的疼痛。

可以采用时间梯度，在急性炎症期、炎症恢复期和稳定内脏高敏感期分别检测组织病理、EGC状态和AWR。如果炎症明显下降后GFAP/S100B、氧化应激和痛觉仍然持续异常，就更支持EGC参与长期病理维持。

2、把EGC从组织中真正分离出来

全结肠Western blot不能证明某个炎症因子来自EGC。可以通过原代EGC培养、细胞分选或者胶质细胞特异报告系统，直接检测EGC中的PDE4、Nrf2、ROS以及分泌介质。

同时比较正常、模型和恢复期EGC，可以判断胶质细胞是否保留了某种长期功能改变。

3、用条件培养液判断EGC能否直接改变神经元

可以先给予EGC TNF-α/IFN-γ、肥大细胞介质或其他IBS相关刺激，收集条件培养液后作用于原代肠神经元或DRG感觉神经元。

如果神经元Ca²⁺反应、动作电位频率或TRPV1敏感性明显升高，就能够证明胶质细胞分泌物本身足以改变神经兴奋性。

进一步用PDE4抑制、Nrf2激活或特定分泌因子中和处理EGC，再观察神经元反应是否恢复，可以把上游胶质机制和下游神经功能真正串起来。

4、必须区分“胶质细胞变少”和“胶质细胞功能变了”

直接清除EGC虽然能够回答它们是否参与病理，却很容易同时破坏肠神经系统和屏障稳态。更理想的实验是改变EGC功能，而不是把整类细胞拿掉。

例如胶质细胞特异性调控PDE4、Nrf2、COX-2或者候选介质，再观察内脏高敏感和肠动力。这样能够证明真正重要的是某个病理状态，而不是EGC本身的存在。

5、通过阻断和救援确定真正的上下游

如果PDE4抑制改善EGC和内脏高敏感，可以进一步在EGC中破坏Nrf2。如果药效明显丢失，就支持Nrf2必要性。

随后还可以在Nrf2受损条件下直接阻断某个下游促痛介质，如果内脏高敏感仍然得到改善，就可以继续把信号从“细胞抗氧化状态”追到“真正作用于神经的执行分子”。

肠胶质细胞参与多种胃肠道炎症和痛觉过程，因此研究IBS时，模型是否真正进入“炎症后功能异常”非常重要。

TNBS可以用于建立炎症后IBS样状态，但建模方案、剂量和评价时间直接决定动物最终表现为急性结肠炎还是IBS样内脏高敏感。如果研究重点是EGC维持慢性痛觉，应选择组织炎症已经明显减弱、但AWR和肠动力异常仍然稳定存在的时间窗口。

母婴分离、水回避应激等应激型模型则更适合研究没有明显前期组织炎症情况下，神经—胶质系统如何被心理应激重新塑造。如果同一条EGC机制能够在炎症后和应激型IBS中重复出现，其普适性会明显强于只在TNBS背景中成立。

指标设计也应该从“模型有没有IBS”继续进入“EGC怎样参与IBS”。

如果研究目标已经明确指向“EGC主动维持内脏高敏感”，神经元功能终点尤其重要。单纯看到GFAP下降和AWR改善，仍然缺少中间桥梁；加入神经元Ca²⁺、动作电位或感觉神经放电以后，才能真正证明胶质细胞改变最终传递到了神经。

1、IBS中真正有害的是哪一类EGC

目前很多研究仍然使用GFAP、S100B定义EGC整体反应，但肠神经丛、黏膜和黏膜下区域的EGC并不完全相同。后续很值得继续追问，真正与内脏高敏感最相关的是靠近感觉神经的EGC、靠近上皮的黏膜EGC，还是肌间神经丛中的胶质细胞。

可以通过空间定位和区域分离，比较不同EGC亚群中的PDE4、Nrf2、COX-2和神经营养因子状态。如果只有特定位置的EGC与AWR高度相关，整个机制就能从“肠胶质细胞参与IBS”进一步缩小到具体病理生态位。

2、肥大细胞是不是把炎症信号交给EGC的关键上游

肥大细胞和EGC在IBS中都位于神经周围。肥大细胞释放胰蛋白酶样蛋白酶、组胺和其他介质以后，可以直接刺激神经，也可能先激活EGC，再由EGC放大痛觉。

既往实验已经证明胰蛋白酶样蛋白酶能够激活EGC并改变其神经营养和神经突生长相关功能。因此，很值得把“肥大细胞→EGC→感觉神经”与“肥大细胞直接→感觉神经”进行平行比较。

如果阻断EGC以后肥大细胞介导的神经敏化明显下降，就说明EGC并不是可有可无的旁路，而是真正的信号放大器。

3、EGC会不会参与神经结构重塑，而不只是短期敏化

IBS和PI-IBS近期越来越强调黏膜神经增生。如果EGC长期释放BDNF、NGF等神经营养信号，它可能不只是让已有神经更兴奋，还可能促进神经突生长，使神经密度长期增加。

这可以通过长期共培养和神经突生长实验验证，并在动物中结合PGP9.5等神经纤维标记观察。阻断EGC以后，如果AWR和神经密度同时下降，就能够把胶质细胞从“功能性敏化”进一步连接到“结构性痛觉记忆”。

4、菌群和微生物代谢物会不会直接重编程EGC

EGC与肠道微生物环境之间关系密切，短链脂肪酸已经被证明能够影响EGC分泌神经营养和炎症相关分子。但不同IBS菌群背景究竟如何改变EGC功能，目前仍有很大空间。

可以将IBS和正常菌群来源的代谢物作用于原代EGC，观察PDE4-Nrf2、氧化应激和分泌谱。如果最终找到一个能够直接把EGC推入促痛状态的菌群代谢物，就可以形成“菌群—EGC—神经”的完整肠内闭环，而不必每次都把信号一直追到中枢。

5、应激信号能不能不经过炎症，直接改变EGC

IBS与心理应激关系密切。水回避应激、母婴分离等模型中并不一定存在明显组织炎症，但同样可以出现EGC活化和内脏高敏感。

这提示CRF、自主神经和局部儿茶酚胺等应激信号可能直接作用于EGC。后续可以比较炎症型和应激型IBS中的EGC状态，判断二者最终是否收敛到相同的氧化应激、PDE4-Nrf2或促痛分泌程序。

如果不同上游刺激最终都汇聚到同一种病理EGC状态，这个状态就可能成为比单一炎症因子更稳定的IBS机制节点。

6、真正值得干预的可能不是“抑制EGC”，而是把EGC重新推回稳态

EGC具有维持神经元和肠屏障的正常功能，因此简单抑制或清除EGC并不是理想策略。真正更有价值的方向，是阻断病理性促痛程序，同时保留其神经营养、屏障支持和修复功能。

PDE4-Nrf2轴提供的正是这种思路：并不需要把EGC消除，而是通过改善其抗氧化和炎症调控状态，使反应性胶质细胞减少促痛介质输出。

后续如果能够进一步找到“促痛EGC”和“保护性EGC”之间真正的状态开关，就可能把IBS研究从“某个炎症因子导致腹痛”继续推进到更稳定的细胞状态层面。内脏高敏感之所以能够在炎症减弱以后继续存在，可能正是因为肠壁中的胶质—神经单元没有真正回到稳态，而EGC恰好是决定这个局部神经网络能否完成复位的重要细胞。