慢性鼻窦炎/慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRS/eCRSwNP）动物实验研究用户指南

——围绕持续性鼻-鼻窦黏膜炎症、T2/eCRSwNP 倾向、局部屏障损伤与慢性重塑构建的动物模型平台

这份指南面向官网使用，重点帮助客户快速判断四件事：慢性鼻窦炎及慢性鼻窦炎伴鼻息肉项目应如何选择模型；不同药物类型和给药方式更适合优先在哪类模型中验证；何时开始给药更贴近临床治疗场景；以及 OVA 复合刺激模型与 HDM 或其他慢性复合刺激模型分别更适合回答哪些研发问题。

一、疾病主线与选模总逻辑

慢性鼻窦炎及慢性鼻窦炎伴鼻息肉的模型选择，不能只看是否出现鼻息肉样组织，更关键的是项目真正要回答什么问题。不同项目关注的重点可能是经典 T2/eCRSwNP 炎症抑制，也可能是鼻黏膜上皮报警素释放和屏障损伤，还可能是慢性反复刺激后的息肉样改变、黏液高分泌、嗅觉下降与组织重塑，或者是局部给药系统在鼻-鼻窦部位的滞留、渗透与持续释放能力。

在前临床研究中，OVA+SEB 或 OVA 复合刺激模型通常更适合作为标准化、可重复的 eCRSwNP 倾向模型，用于建立明确的 T2 炎症背景和息肉样病变基础；刺激周期更长、因素更复杂的环境刺激或复合刺激模型，则更适合回答慢性局部炎症、黏液分泌、嗅觉障碍和息肉样重塑等长期转化问题。是否加入 SEB、是否延长刺激周期、是否纳入嗅觉终点，往往决定模型更偏向“标准 T2 炎症平台”，还是更偏向“转化型 CRSwNP 模型”。

这一领域的核心难点在于，现有动物模型通常只能较好地复制某一条疾病主线，而难以一次性完整重建人类慢性鼻窦炎的全部病程和组织学特征。因此，真正高效的策略不是寻找“万能模型”，而是围绕项目的核心研发问题，优先选择最相关、最有解释力的模型。

选模前建议先明确三个判断。第一，项目更偏向标准 T2 局部抗炎，还是更偏向慢性鼻息肉样炎症、上皮损伤和组织重塑。第二，项目更关心症状和局部炎症控制，还是更关心长期黏膜状态、嗅觉和息肉样改变的改善。第三，项目剂型属于鼻喷或滴鼻局部制剂、黏附凝胶或缓释微球，还是系统性生物制剂。这三点基本决定了项目应先采用 OVA+SEB 标准平台，还是直接进入更长周期的慢性复合刺激模型。

二、模型平台总览

1. OVA+SEB 或 OVA 复合刺激小鼠 eCRSwNP 模型

这一模型的核心机制，是在经典过敏原致敏基础上，通过超抗原或其他复合刺激放大 T2 炎症和息肉样改变。其更贴近的临床场景，是 eCRSwNP 倾向、局部 T2 炎症及鼻息肉样病变。它更适合用于鼻喷激素、局部制剂、生物制剂以及 T2 通路药物的研究。

这类模型的最大优势在于重复性相对较好，T2 相关终点清晰，适合搭建标准化研究平台；局限则在于对真实人类慢性鼻窦炎的异质性覆盖有限，并且对刺激方案设计依赖较强。是否加入 SEB，往往决定模型更偏向单纯炎症型 CRS，还是更偏向嗜酸性鼻息肉样 CRS 倾向。若进一步延长刺激周期，并加入嗅觉行为终点，模型对息肉样改变、黏液高分泌及功能受损的承载能力会更强。

从药物方向看，这一模型尤其适合鼻喷糖皮质激素、黏附凝胶、缓释微球等局部递送系统，以及 T2 生物制剂、上皮报警素、TSLP、IL-33 通路药物和中长期抗炎、重塑控制项目。阳性对照可采用布地奈德或莫米松作为基础鼻喷对照；若研究生物制剂方向，可参考度普利尤单抗、奥马珠单抗、美泊利珠单抗的临床映射逻辑，但在动物实验中应使用替代抗体或功能等效工具；若希望设置更强的抗炎基准，可加入地塞米松作为强效抗炎对照。这样可以分别对应标准局部治疗、临床生物制剂映射和强效抗炎上限三种解释维度。

推荐检测指标包括鼻腔或鼻窦组织 HE、PAS、息肉样评分、嗜酸粒细胞和肥大细胞计数、局部 IgE、IL-5、IL-13、TSLP、IL-33、黏液蛋白以及嗅觉行为。模型严重程度通常属于中度至中高严重度的 T2/eCRSwNP 倾向型模型；若叠加 SEB 并延长刺激周期，严重度和息肉样改变会进一步增强；若仅采用较短周期 OVA 刺激，则更接近中度炎症模型。它并不适合用于统一外推所有 CRS 亚型，也不适合作为最快速的大规模首轮药物筛选模型。

2. OVA 长周期反复激发 CRS/CRSwNP 模型

这一模型的本质是在 OVA 致敏基础上延长局部激发时间，使鼻-鼻窦黏膜炎症持续存在，并逐渐出现黏液高分泌、局部组织学改变和部分息肉样变化。与 OVA+SEB 模型相比，它不强调超抗原增强，而更接近在经典过敏背景下将疾病向慢性化推进。

这一模型更贴近慢性鼻炎至慢性鼻窦炎的连续谱，以及慢性局部炎症的早中期阶段，因此尤其适合做长期控制设计。它更适合鼻喷局部制剂、长期使用的小分子药物、中药复方、慢病维持治疗项目和黏膜修复项目。阳性对照仍可优先使用布地奈德或莫米松，必要时可加入地塞米松，形成“局部标准治疗+强系统抗炎”的双对照体系。若项目重点是局部鼻喷系统，则局部激素对照往往比系统药物更有解释力。

推荐检测指标包括症状学观察、鼻黏膜病理、PAS、局部炎症因子、IgE、杯状细胞增生及嗅觉行为。如果项目主张“慢病控制”而不仅是短期抗炎，则应加入更长时程的组织学终点。模型严重程度一般属于中度至中高严重度的慢性持续炎症型模型。与 OVA+SEB 模型相比，它未必具有最强的息肉样改变，但更适合观察中长期药效。它不适合被作为最强烈的重度 eCRSwNP 挑战模型；如果项目必须强调明显的息肉样改变，通常需要通过复合刺激进行强化。

3. OVA+SEB+真菌或细菌产物等复合刺激模型

这一类模型是在 OVA+SEB 基础上进一步叠加真菌抗原、细菌产物或其他刺激因素，使局部炎症更复杂、更接近临床上多因素驱动的难治性鼻息肉样炎症。其核心价值不只是“把炎症做得更重”，而是把模型从标准 T2 平台推进到更复杂的慢性局部炎症与重塑平台。

它更贴近重度 T2 型、难治性、炎症机制更复杂的 CRSwNP 倾向场景，更适合生物制剂、上皮报警素通路药物、局部强效缓释系统以及难治性 CRS/CRSwNP 新机制项目。它的最大优势，是更容易拉开息肉样改变和组织重塑的差异；局限则在于模型复杂度更高，批间差异也更大，对实验设计和质量控制要求更高。

阳性对照通常仍以鼻喷激素加上强效抗炎对照为基础；若走生物制剂路线，则建议加入替代抗体或功能等效工具，以判断候选药物在更复杂局部炎症环境中是否仍能保持药效。推荐检测指标除常规 HE、PAS、嗜酸粒细胞、局部 IgE、IL-5、IL-13 外，更建议加入 TSLP、IL-33、黏液蛋白和息肉样评分；条件允许时，可增加微型 CT 和嗅觉终点。模型严重程度通常属于中高严重度的复合刺激型重度局部炎症模型，不适合作为高通量首筛模型，也不建议在资源有限的项目中直接作为唯一主模型。

4. 慢性局部重塑与嗅觉损伤模型

这一模型强调长期反复鼻内刺激后出现的慢性黏膜变化、黏液分泌增加、局部重塑和嗅觉下降。对于 CRSwNP 项目而言，这一点十分关键，因为很多项目真正关注的并不只是炎症是否下降，而是局部黏膜状态和功能终点是否得到改善。

这一模型更贴近慢性 CRSwNP 的长期病程和功能受损场景，尤其适合长期控制药物、局部修复药物、生物制剂、黏附凝胶、缓释微球及中药复方项目。其最大优势在于更接近长期转化问题；局限则在于周期更长，不适合用于快速首筛。

推荐阳性对照除基础鼻喷激素外，更适合加入一个长期生物制剂映射对照，用于区分“短期抗炎”与“长期病程控制”的真实差异。推荐检测指标包括嗅觉行为、息肉样评分、PAS、黏液蛋白、TSLP、IL-33、嗜酸粒细胞、微型 CT 以及长期组织学变化。模型严重程度通常属于中高严重度的慢性转化型模型。它并不是为了提高筛选速度，而是为了回答更贴近临床长期控制、嗅觉恢复和黏膜重塑改善的问题，因此不适合作为首轮继续或停止决策的快速筛选模型。

三、临床适应症映射

从临床适应症映射角度看，OVA+SEB 或 OVA 复合刺激 eCRSwNP 模型最贴近 T2/eCRSwNP 倾向和局部息肉样炎症，最适合回答局部抗炎、T2 生物制剂验证和息肉样改变抑制问题，但不适合直接外推为所有 CRS 亚型的统一结论。

OVA 长周期反复激发模型更贴近慢性鼻炎至鼻窦炎连续谱和慢性局部炎症，适合回答慢病控制和长期局部治疗问题，但不适合承担“最重度息肉样改变挑战模型”的角色。

复合刺激重度模型更贴近炎症更复杂、程度更重、重塑更明显的局部炎症场景，适合用于生物制剂、报警素通路药物和强机制验证，但并不适合作为高通量首筛工具。

慢性重塑与嗅觉损伤模型更贴近慢性 CRSwNP 的功能受损场景，适合回答长期控制、嗅觉恢复和黏膜状态改善问题，但不适合用于快速标准药效筛选。

四、不同项目类型的推荐模型路径

如果项目是鼻喷激素或局部制剂的标准筛选，首选 OVA+SEB 或 OVA 复合刺激模型；必要时可补充慢性模型，用于延伸观察；通常不建议一开始就直接采用慢性重塑模型作为首筛平台。

如果项目属于 T2 生物制剂或报警素通路方向，首选 OVA+SEB 或复合刺激模型；必要时可补充慢性长期模型，以加强临床映射；不建议只做短周期、轻度炎症模型后就下结论。

如果项目重点是黏附凝胶、缓释微球或局部递送系统，首选 OVA+SEB 模型，用于验证局部抗炎、停留和息肉样改变抑制能力；必要时可补充嗅觉或重塑模型；不建议只做系统给药模型。

如果项目是中药复方或面向慢病长期控制，首选长周期模型或慢性重塑模型；必要时可先用 OVA+SEB 模型快速验证是否存在明确药效信号；不建议只用短周期模型来支持长期控制结论。

如果项目主打嗅觉改善或局部重塑改善，首选慢性重塑与嗅觉损伤模型；必要时可补充 OVA+SEB 模型做炎症验证；不建议只做标准急性模型。

五、不同药物类型的推荐模型路径

小分子药物更推荐从 OVA+SEB 或 OVA 长周期模型切入，再根据项目目标补充慢性重塑模型。这类项目更适合回答局部抗炎、症状控制和长期维持问题，设计上宜分为“标准药效验证—慢病补充观察—重塑验证”三步推进。

RNA 药物更推荐使用 OVA+SEB 或复合刺激模型，并根据需要补充慢性模型。这类项目更适合回答局部通路沉默、报警素或上皮靶点调控问题，设计时应加入鼻黏膜暴露和靶点沉默终点，以证明药效来源明确。

多肽或蛋白药物更适合使用复合刺激模型或慢性模型，并可用 OVA+SEB 模型进行标准化验证。这类项目主要关注持续药效和 T2 通路阻断效果，设计时应特别注意局部给药与系统给药之间的差异。

生物药或抗体药物更推荐使用 OVA+SEB 或慢性模型，并可进一步补充复合刺激重度模型。这类项目主要回答 T2 通路抑制和长期控制问题，不宜只依赖短周期局部炎症模型来下最终结论。

细胞药物更适合进入慢性模型，并可辅以复合刺激模型，用于观察免疫重塑和长期局部炎症调节。通常不建议仅在标准短周期模型中判断这类项目的价值。

中药复方更适合长周期或慢性模型，并可辅以 OVA+SEB 模型进行初步验证。它更适合回答多通路抗炎、黏液控制和长期病程干预问题，设计时不宜只盯住单一细胞因子变化，而应强化中长期综合观察。

六、剂型与给药方式的模型匹配

鼻喷或滴鼻局部给药，通常更适合 OVA+SEB、长周期模型和慢性模型。原因在于，这类模型最能承载局部抗炎、屏障修复和黏液终点的观察。推荐对照思路可采用布地奈德或莫米松作为标准局部药物对照。

黏附凝胶或缓释微球，更适合 OVA+SEB 或慢性模型，因为这两类模型更便于观察局部滞留、持续释放及息肉样改变的改善情况。推荐对照思路为“空白载体+标准鼻喷激素”。

系统性生物制剂更适合长周期、复合刺激或慢性模型，因为这些模型更能反映长期控制和临床映射价值。推荐对照思路为替代抗体或功能等效工具。

局部核酸递送更适合 OVA+SEB 或复合刺激模型，因为这类模型更有利于观察上皮因子调控和局部靶点沉默。推荐对照思路为“空载体+标准局部药物”。

七、给药时间周期、开始时间与治疗窗口

预防性给药通常用于回答候选药物能否阻断刺激后早期炎症放大和上皮报警素释放。这类设计尤其适合 OVA+SEB 模型的机制研究，或局部递送平台的概念验证。总周期通常建议不少于 4 至 8 周；对于生物制剂和长期控制项目，不宜只做短期、前置式预防设计。

治疗性给药更贴近大多数临床项目。对于慢性鼻窦炎及慢性鼻窦炎伴鼻息肉研究，更推荐在模型已经建立、炎症和息肉样表型已出现后再开始给药。如果目标是鼻息肉样改变和组织重塑，治疗期通常建议 2 至 4 周，并在表型形成后启动。鼻喷局部药可从造模后半程介入，生物制剂则可按每周或隔周给药安排。

维持期或恢复期给药更适合生物制剂、黏附凝胶、缓释微球、中药复方、屏障修复药以及嗅觉和局部重塑改善项目。因为这类项目真正要回答的，不只是能否短期压低 IL-5，而是能否持续改善息肉样改变、黏液分泌及整体鼻-鼻窦状态。

若研究目的是标准局部抗炎快筛，推荐在激发后半程或表型形成早期开始给药，推荐周期为 1 至 2 周，适合鼻喷激素和小分子药物。这类设计更适合判断方向，但不足以支持慢病结论。

若研究目的是 eCRSwNP 治疗性验证，推荐在息肉样炎症建立后开始给药，推荐周期为 2 至 4 周，适合生物制剂、局部制剂和 RNA 药物。这类设计更贴近临床治疗场景。

若研究目的是慢性重塑或嗅觉改善，推荐在长期刺激后进入治疗期，周期建议 4 周或更长，适合长效制剂、生物药和中药复方，并需要加入嗅觉和重塑终点。

若研究目的是局部递送系统验证，推荐在模型中后期介入，周期建议 2 至 4 周，适合凝胶、微球和鼻喷缓释体系，设计上应突出局部滞留和持续释放的价值。

八、阳性对照设置思路

在 OVA+SEB 或 OVA 复合刺激模型中，基础阳性对照可采用布地奈德或莫米松；若希望加入机制型或场景型对照，可增加地塞米松以及替代型度普利尤单抗、奥马珠单抗、美泊利珠单抗工具。这样的组合更适合解释局部抗炎、T2 通路抑制和息肉样炎症控制问题。

在 OVA 长周期模型中，基础阳性对照以鼻喷激素为主；如需强化解释，可增加强系统抗炎对照，用于支持长期局部炎症控制的结论。

在复合刺激重度模型中，基础阳性对照同样可用鼻喷激素；若项目聚焦机制验证，应增加替代抗体或报警素通路工具，以便判断候选药物在重度炎症和复杂重塑环境中的效果。

在慢性重塑与嗅觉损伤模型中，基础阳性对照可采用鼻喷激素，同时增加长期生物制剂映射对照，更适合解释长期病程控制、嗅觉改善和组织重塑恢复问题。

九、检测指标配置建议

在 OVA+SEB 或 OVA 复合刺激模型中，必做指标包括 HE、PAS、息肉样评分和嗜酸粒细胞计数；推荐加入局部 IgE、IL-5、IL-13、TSLP、IL-33、肥大细胞和黏液蛋白；升级指标可包括嗅觉行为和微型 CT。这一模型最常用于 eCRSwNP 倾向研究、局部抗炎评价和生物制剂验证。

在 OVA 长周期模型中，必做指标包括病理、PAS 和炎症因子；推荐加入 IgE、杯状细胞增生和局部炎症细胞分类；升级指标为更长时程的组织学变化。这一模型最常用于长期局部炎症和慢病控制研究。

在复合刺激重度模型中，必做指标包括息肉样评分、HE、PAS 和嗜酸粒细胞；推荐加入 TSLP、IL-33、黏液蛋白和局部 IgE；升级指标可包括微型 CT 和嗅觉终点。这一模型更适合重度局部炎症和组织重塑研究。

在慢性重塑与嗅觉损伤模型中，必做指标包括嗅觉行为、病理和息肉样评分；推荐加入黏液蛋白、TSLP、IL-33 和嗜酸粒细胞；升级指标可包括长时程重塑终点和影像学评价。这一模型最常用于长期控制和功能恢复研究。

十、不同造模方式的疾病严重程度分层

若按实际研发解释力进行分层，OVA 长周期或较轻的 OVA 局部刺激模型，可视为中度、标准平台型模型；OVA+SEB 模型可视为中度至中高严重度、T2/eCRSwNP 倾向型模型；OVA+SEB 联合真菌或细菌产物等复合模型，可视为中高严重度的复合刺激重度型模型；慢性重塑与嗅觉损伤模型，则属于中高严重度的慢性转化型模型。

这一分层对项目设计非常重要。若只是想快速判断是否存在局部抗炎信号，并不需要一开始就采用最长周期的慢性重塑模型；但如果项目主张长期控制、息肉样改变改善或嗅觉恢复，单靠中度短周期模型通常并不足够。

十一、CRS/CRSwNP 研究中的核心研发矛盾

这一病种最核心的研发矛盾，通常并不只是“有没有炎症”，而是三组更关键的问题。第一，是局部抗炎与症状控制，还是慢性息肉样改变与组织重塑改善更重要。第二，是采用标准 T2 模型，还是采用更复杂的复合刺激模型。第三，是关注短周期局部药效，还是关注长期局部状态和功能改善。

因此，CRS/CRSwNP 项目若只使用一个模型，最容易出现结论边界不清的问题。例如，在 OVA+SEB 模型中看到 IL-5 和嗜酸粒细胞下降，并不能自动说明嗅觉和慢性重塑也会同步改善；在短周期模型中看到局部抗炎，也不能直接解释长期鼻息肉样改变的控制效果。

十二、模型选择决策建议

如果项目主要面向标准局部抗炎或鼻喷制剂筛选，优先选择 OVA+SEB 或 OVA 复合刺激模型。

如果项目主要面向 eCRSwNP 倾向和 T2 生物制剂验证，优先选择 OVA+SEB 或更强的复合刺激模型。

如果项目重点是长期局部控制、嗅觉恢复和组织重塑改善，优先选择慢性重塑与嗅觉损伤模型。

如果项目关注黏附凝胶、缓释微球或长效局部递送，优先选择 OVA+SEB 或慢性模型。

最常见、也最稳妥的组合路径是：先用 OVA+SEB 模型完成标准药效和机制验证，再用慢性模型完成长期转化确认。

十三、常见选模误区

常见误区之一，是把 CRS 和 CRSwNP 的所有问题都压缩成“有没有息肉样组织”。实际上，这一病种的关键不仅在于息肉样改变，还包括局部 T2 炎症、屏障损伤、黏液分泌和长期重塑。

第二个常见误区，是只看 HE 和 PAS，而忽略 TSLP、IL-33、局部 IgE 和嗅觉终点。这会明显削弱生物制剂、局部递送和转化研究项目的解释力。

第三个常见误区，是用短周期标准模型去证明长期鼻息肉样重塑改善。对于生物制剂、慢病控制和中药复方项目，这种设计尤其容易导致证据不足。

第四个常见误区，是生物制剂项目只设置鼻喷激素对照，而不设置临床映射型替代对照。这会让结果停留在“比激素强或弱”的层面，而无法判断候选药物是否真正落在临床有效通路上。

十四、博恩平台优势

慢性鼻窦炎及慢性鼻窦炎伴鼻息肉项目最容易出现的问题，往往不是模型本身做不出来，而是把标准 T2 模型、复合刺激模型和慢性重塑模型混作同一种“CRS 模型”使用。原本应做局部鼻喷制剂标准筛选，却直接采用高复杂度慢性模型；原本应研究息肉样改变和上皮报警素，却只做了轻度 OVA 刺激；原本应验证长期控制和嗅觉改善，却停留在短周期病理结果。真正有价值的平台能力，不只是模型储备丰富，更重要的是能够帮助客户把项目问题拆解清楚，明确究竟是标准 eCRSwNP/T2 炎症主线、复合刺激重度炎症主线，还是慢性重塑与功能改善主线，并据此匹配最合适的模型、阳性对照、时间窗口和终点体系。

对于鼻喷制剂、黏附凝胶、缓释微球和局部递送项目，更应重视 OVA+SEB 或慢性模型对局部停留、黏液分泌和息肉样改变的承载能力；对于生物制剂和报警素或 T2 通路药物项目，更应重视复合刺激和长期模型，而不是简单沿用轻度短周期方案；对于中药复方和长期控制项目，更应优先将慢性重塑与功能终点纳入设计，而不是只停留在 HE、PAS 和单一细胞因子层面。这样做的核心，不在于模型数量多，而在于让每一个模型都真正服务于项目要回答的研发问题。

十五、建议

预算有限时，慢性鼻窦炎及慢性鼻窦炎伴鼻息肉项目不建议一开始同时铺开标准模型、重度模型和慢性模型三条线。更稳妥的做法，是围绕核心问题先建立一条主验证路径，再根据结果决定是否升级。

如果项目主问题是局部鼻喷制剂或标准局部抗炎，建议先做 OVA+SEB 模型。

如果项目主问题是生物制剂、T2 通路或更明显的鼻息肉样炎症，建议尽早规划复合刺激强化模型。

如果项目主张长期控制、嗅觉改善或组织重塑改善，不建议只做短周期标准模型。

如果剂型是局部黏附凝胶或缓释微球，建议在设计中同步纳入局部病理、黏液蛋白和嗅觉终点，以完整体现局部递送系统的价值。