中医证候疾病动物实验研究用户指南

——围绕基础证候、腹脏证候、复合证候的动物实验综合研究平台

导读

一、指南主要解决的问题
二、中医证候模型的三条主线
三、项目启动前的关键问题
四、证候选模的总体逻辑
五、基础证候模型
六、脏腑证候模型
七、复合证候与病证结合模型
八、不同疾病中的证候选择路径
九、证候判定与终点设计原则
十、常见选模误区
十一、项目分阶段推荐路径

一、指南主要解决的问题

1.1 指南的适用范围

中医证候动物模型研究的难点，往往集中在研究目标界定不清。很多项目在启动阶段就把多个问题同时放在一起讨论，例如究竟是在研究证候本体，还是在研究具体疾病中的证候；究竟是在开展经典方药筛选、机制研究，还是在为病证结合转化提供支撑。研究问题一旦界定不清，后续模型选择、指标设计和结论外推都容易出现偏差。

1.2 本指南可帮助判断的核心问题

本指南主要帮助客户判断四个方面。其一，当前项目属于单证研究、病证结合研究，还是复合证候研究。其二，项目应优先进入哪一条证候主线。其三，现有模型更适合回答哪些问题，边界又应控制在哪些范围内。其四，检测指标应如何分层设置，研究结论应如何收束。

1.3 本指南覆盖的研究主线

本指南覆盖三条主线，即单证主线、病证结合主线和复合证候主线。三条主线分别对应不同的研究目的、建模方式和证据层级，可为项目早期判断与后续转化提供参考。

二、中医证候模型的三条主线

2.1 单证主线

单证主线适用于证候本体研究，更适合经典方药筛选、证候本体机制研究、早期概念验证以及相对清晰的证候判定体系建立。这类模型结构较清楚，研究周期相对可控，判定路径也较直接。其局限主要在于疾病背景较弱，若要增强临床外推能力，通常还需要进一步补充病证结合研究。

2.2 病证结合主线

病证结合主线适用于疾病方向已经明确的项目。此类研究关注的是某一具体疾病在特定病程阶段呈现出的证候特征，适合用于机制研究、疾病背景下的方药评价以及转化支撑。其优势在于临床映射更强，但模型复杂度也更高，判定标准需要同时覆盖“病”和“证”两个维度。

2.3 复合证候主线

复合证候主线适用于慢病、复杂病、长期病程以及虚实夹杂研究，更贴近真实临床，也更常见于心脑血管病、代谢病、消化系统慢病、肾病与衰老等方向。这类模型的临床对应度较高，但建模因素较多，标准化要求更高，证候边界也更容易漂移。

三、项目启动前的关键问题

3.1 你研究的是证，还是病

如果研究目标集中在补气、养血、滋阴、温阳、活血、化痰、祛湿、疏肝等证候本体问题，宜优先考虑单证模型。如果研究目标已经明确到冠心病、心衰、IBS、NAFLD、糖尿病肾病、COPD 等疾病，并希望体现中医证候分层，则更适合优先考虑病证结合模型。

3.2 你要证明的是方证对应，还是疾病改善

如果项目目标是经典方药筛选、加减方比较或证候本体验证，单证或复合证模型通常已经能够满足需要。如果项目目标涉及疾病改善、临床转化或项目申报支撑，研究设计就应进入更明确的疾病背景之中。

3.3 你关注的是哪个病程阶段

中医证候并非静态标签，而是病程中的阶段性状态。恢复期、缓解期、慢性进展期和终末期所对应的证候可能完全不同。同样是气虚证，在感染恢复期、慢性心衰恢复期、恶病质以及慢性消化系统疾病中的模型解释并不一致。

3.4 你需要的是单证，还是复合证

如果项目本质属于多因素慢病、长期消耗、虚实夹杂或情志致病，单证模型往往难以完整承载研究目标。在这种情况下，直接进入复合证研究，通常比先做单证再进行勉强外推更为合适。

3.5 你需要什么层级的证据

如果研究以方药快速筛选为主，模型应优先考虑稳定、简洁和通量。如果研究以机制阐释为主，模型应优先考虑证候判定清晰、终点层级明确。如果研究目标是病证结合转化，则应优先考虑疾病背景明确、病程定位清楚、外推边界可控的模型。

四、证候选模的总体逻辑

4.1 选模的基本判断顺序

中医证候模型的选择，不能只根据证名来推进。更稳妥的路径通常包括四步。第一步，看研究目标，先区分是方药筛选、机制研究，还是病证结合转化。第二步，看病程阶段，明确属于病前体质、病中状态，还是病后恢复与迁延期。第三步，看疾病背景，如果研究问题已经落到具体疾病，就应进入相应疾病背景之中。第四步，看证候属性，进一步判断属于虚证、实证、虚实夹杂，还是基础证候、脏腑证候或复合证候。

4.2 选模时应先界定问题

选模的合理顺序，应当从研究问题出发，再延伸到病程、疾病背景和证候属性。只有这样，模型结构才能与研究目标保持一致，后续指标设计和结论解释也才更稳定。

五、基础证候模型

5.1 气虚证

（1）模型定位

气虚证是最通用的基础证候模型之一，主要反映长期消耗、机体乏力、功能低下和恢复能力下降这一组状态。因此，过劳、限食、泻下、寒湿、睡眠剥夺等都可作为建模路径。

（2）动物与周期

常用 SD 或 Wistar 大鼠，也常用 ICR、KM、C57BL/6 小鼠。大鼠更适合疲劳、摄食、内分泌和免疫的连续随访，小鼠更适合高通量筛选。建模多为中短期，常见周期为 2—6 周；若叠加疾病背景，周期还可进一步延长。

（3）造模方法

经典方法包括负重游泳或跑台疲劳联合限食，也可采用番泻叶、大黄等泻下法，或饥饿加寒湿环境法。部分研究还会叠加睡眠剥夺，以增强气耗和功能低下状态。当前应用较多的是复合法，即疲劳、限食、泻下或寒湿因素中两项以上联合，以提高证候稳定性。

（4）证候判定要点

常见表现包括精神萎靡、少动、体质量下降、毛色枯槁、耐力下降和摄食减少。客观指标常见抓力下降、力竭游泳时间缩短、胸腺和脾脏指数下降、免疫功能下降。部分研究还可观察到 HPA 轴改变及 cAMP/cGMP 失衡。

（5）常搭配疾病

常作为慢性疲劳综合征、感染恢复期体虚、肿瘤恶病质、慢性心衰恢复期及消化系统慢病恢复期的证候背景。

（6）检测指标

建议分三层设置。宏观层可检测体质量、摄食、饮水、自主活动、毛色和一般状态；功能层可检测抓力、力竭游泳时间和跑台耐力；客观层可检测脏器指数、血常规、T 细胞亚群、ACTH、CORT、炎症因子以及 cAMP/cGMP。

（7）更适合回答的问题

更适合评价补气类方药、疲劳与耐力改善、免疫调节和恢复能力提升。

（8）不适合单独回答的问题

不适合单独支撑某一具体疾病已经被治疗的结论，也不宜将慢性应激、营养不良或终末期衰弱直接等同于完整的气虚证。

（9）设计提醒

气虚证最容易被简化为单纯消瘦或单纯慢性应激。因此必须同时保留宏观表型与功能下降证据，不能只依据体质量变化进行判断。

5.2 血虚证

（1）模型定位

血虚证是评价体系较成熟的一类基础证候模型，其核心在于血液学下降与一般状态衰弱同时存在。

（2）动物与周期

多用 SD 大鼠、Wistar 大鼠，也可使用小鼠。大鼠便于连续采血以及骨髓、脏器观察。建模多为中短期，常见周期为 1—4 周。

（3）造模方法

常见造模法主要有三类：反复放血法适合失血背景，乙酰苯肼法适合溶血方向，环磷酰胺法适合骨髓抑制方向。也有研究采用乙酰苯肼联合环磷酰胺的复合法，用于构建造血系统多层损伤模型。

（4）证候判定要点

常见表现包括面色或耳廓苍白样、倦怠少动、毛色无华和消瘦。客观指标表现为 RBC、Hb、HCT 下降，网织红细胞变化，以及骨髓造血抑制或代偿性增生。部分研究还会结合脾脏、骨髓和造血因子进行判定。

（5）常搭配疾病

常与贫血、产后失血、骨髓抑制、化疗后恢复及慢性失血性疾病等结合。

（6）检测指标

宏观层可检测体质量、被毛、活动度和摄食；功能层可增加耐力和一般行为；客观层重点检测 RBC、Hb、HCT、网织红细胞、骨髓涂片、脾脏病理、EPO 及造血相关因子。

（7）更适合回答的问题

更适合评价补血、生血、骨髓保护和造血微环境改善。

（8）不适合单独回答的问题

不宜将所有贫血样状态都直接归入完整血虚证。尤其是化学药造模，更接近西医贫血或骨髓抑制状态，尚不足以覆盖全部中医血虚内涵。

（9）设计提醒

建模方式会直接决定结论边界。放血法、溶血法和骨髓抑制法处于不同病理层次，写作时应分别界定，不宜混写。

5.3 阴虚证

（1）模型定位

阴虚证模型最常见的问题，是与高代谢状态相互混杂。其核心在于阴液亏耗、内热偏盛、消瘦、多饮、体液损失和氧化应激增强。

（2）动物与周期

多用 SD 或 Wistar 大鼠，也可用 ICR、C57BL/6 小鼠。大鼠更便于持续监测饮水、体温和内分泌。多为中期模型，常见周期为 2—6 周。

（3）造模方法

经典方法为长期给予甲状腺素片或 L-甲状腺素钠，也可叠加高温环境、辛燥饮食、睡眠剥夺或慢性耗伤因素。若研究脏腑阴虚，可在一般阴虚基础上进一步叠加相应病种背景。

（4）证候判定要点

常见表现包括形体消瘦、烦躁、口干多饮、毛发枯槁、便干尿黄样和体温偏高。客观上常见饮水量增加、基础代谢增强、T3/T4 改变及氧化应激升高。

（5）常搭配疾病

常与糖尿病、甲亢样状态、慢性消耗性疾病、围绝经期综合征、慢性胃炎或慢性咳嗽阶段结合。

（6）检测指标

宏观层可检测体质量、饮水量、肛温、活动度和被毛状态；功能层可检测耐力和基础行为；客观层可检测 T3、T4、TSH、皮质酮、氧化应激指标、糖脂代谢、组织病理以及 cAMP/cGMP。

（7）更适合回答的问题

更适合评价滋阴、抗氧化、抗消耗和慢性高代谢状态调节。

（8）不适合单独回答的问题

不宜将所有高代谢、消瘦和烦躁状态都直接归入阴虚证。如果研究对象已经明确为肾阴虚、胃阴虚或肺阴虚，应进一步进入更具体的模型类型。

（9）设计提醒

阴虚证不能只依赖甲状腺激素变化或饮水量来判定，仍需同时保留宏观热象和功能层证据。

5.4 阳虚证

（1）模型定位

阳虚证强调低代谢、畏寒、功能减退和神经内分泌整体下调，是基础虚证中历史积累较多的一类。

（2）动物与周期

多用 SD 或 Wistar 大鼠，小鼠也常用于分子机制研究。建模通常为中期，常见周期为 2—6 周；若与疾病背景结合，周期可更长。

（3）造模方法

常见方法包括长期给予氢化可的松、泼尼松后撤药，也可采用寒冷刺激、低温复合应激、恐伤肾因素以及慢性肾损伤后叠加阳虚因素。个别研究还使用亲代筛选或传代法。

（4）证候判定要点

常见表现包括畏寒蜷卧、毛发无泽、反应迟钝、食少便溏和活动减少，部分模型还伴有性欲下降或生殖功能减退。客观上可见肛温下降、ACTH/CORT 下降、睾酮或甲状腺激素下降以及 ATPase 活性降低。

（5）常搭配疾病

常与慢性肾病、肾纤维化、骨质疏松、男性生殖功能障碍、哮喘慢性期和心衰晚期等结合。

（6）检测指标

宏观层可检测肛温、体质量、活动度、食量和毛色；功能层可检测耐力、生殖行为和排便状态；客观层可检测 Scr、BUN、ACTH、CORT、T/E2/T3/T4、cAMP/cGMP、ATPase、精子质量、器官指数和肾脏病理。

（7）更适合回答的问题

更适合评价温阳、低代谢调节、骨肾轴、神经内分泌免疫网络及肾病结合研究。

（8）不适合单独回答的问题

不宜将不同类型的阳虚模型合并为一个笼统概念。激素撤药型、寒冷型与肾病结合型在内涵上存在明显差异。

（9）设计提醒

必须明确模型类型，否则后续结论会因“阳虚”内涵不一致而降低稳定性。

5.5 血瘀证

（1）模型定位

血瘀证是客观量化指标相对丰富的一类实证模型，主要反映血流不畅、微循环障碍、灌注异常和瘀阻状态。

（2）动物与周期

多用 SD 大鼠，小鼠也可用于高通量或遗传背景研究。多为短中期模型，常见周期为 1—4 周。

（3）造模方法

经典方法为肾上腺素注射联合冰水浴，也可采用寒凝、高脂、局部缺血再灌注或慢性应激背景叠加。若研究疾病结合，可在冠心病、脑缺血、糖尿病血管病等模型基础上形成血瘀背景。

（4）证候判定要点

常见表现包括少动、肢冷、黏膜或舌色暗紫样以及疼痛或局部瘀阻表现。客观上常见血液流变学异常、凝血改变、血小板聚集增强和微循环灌注下降。

（5）常搭配疾病

常与冠心病、脑缺血、糖尿病血管并发症、慢性创面、子宫内膜异位症及纤维化疾病结合。

（6）检测指标

宏观层可观察肤色、肢冷、活动度和局部瘀阻表现；功能层可检测痛阈、局部灌注和耐力；客观层可检测全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数、凝血功能、血小板聚集率、微循环灌注和内皮功能指标。

（7）更适合回答的问题

更适合评价活血化瘀、微循环改善、灌注恢复和瘀阻相关纤维化改善。

（8）不适合单独回答的问题

不宜将任何流变学异常都直接写成完整血瘀证。血瘀证仍需保留证候层面的整体表征。

（9）设计提醒

最常见的问题，是只检测血液流变学而忽略证候层表现。这样会使模型退化为普通血流动力学异常模型。

5.6 痰湿证

（1）模型定位

痰湿证与现代代谢病高度相关，主要反映湿浊内停、运化失健、体态臃肿、活动减少和代谢异常。

（2）动物与周期

多用 C57BL/6 小鼠、ApoE-/- 小鼠及 SD 大鼠。小鼠更适合高脂喂养、代谢组学和菌群研究，大鼠更便于连续采血、影像和行为学观察。多为中长期模型，常见周期为 4—12 周。

（3）造模方法

通常以高脂或高糖饮食为核心，并叠加高湿环境、缺乏运动、昼夜节律紊乱或猪油灌胃等因素。若研究病证结合，可在动脉粥样硬化、冠心病、NAFLD 或糖尿病模型上联合高脂与高湿因素。

（4）证候判定要点

常见表现包括体质量增加、腹围增大、倦怠嗜卧、被毛油腻和粪便黏滞样。客观上以血脂升高、胰岛素抵抗、脂肪肝改变、炎症和肠道菌群失衡为主。

（5）常搭配疾病

常与肥胖、NAFLD、血脂异常、动脉粥样硬化、冠心病、2 型糖尿病和 PCOS 等结合。

（6）检测指标

宏观层可检测体质量、Lee 指数、腹围、活动度和体态；功能层可检测运动耐力及代谢笼数据；客观层可检测脂肪垫重量、TC、TG、LDL-C、HDL-C、OGTT、ITT、肝脏油红 O、炎症因子、菌群和代谢组学。

（7）更适合回答的问题

更适合评价祛痰化湿、健脾化浊、代谢重编程和菌群调节。

（8）不适合单独回答的问题

不宜将所有高脂饮食模型直接归入痰湿证。若缺乏痰湿相关的中医证候表征，模型就会退化为普通代谢病模型。

（9）设计提醒

痰湿证必须同时保留“湿浊”与“体态／功能改变”两个层面。只有血脂异常，仍不足以支持完整证候判断。

5.7 湿热证

（1）模型定位

湿热证是基础证候中最需要分亚型处理的一类。由于其跨器官、跨系统，若不区分病位，研究内容很容易过于笼统。

（2）动物与周期

常用 SD 大鼠以及 ICR、C57BL/6 小鼠。大鼠更便于湿热环境、腹泻、尿液和生化指标的持续监测。多为中期模型，常见周期为 2—8 周。

（3）造模方法

常见方法为高温高湿环境联合高脂、辛辣和酒精饮食，也可进一步叠加感染毒邪、LPS、DSS、TNBS、胆汁淤积和尿路感染等疾病因素。因此常可分为温病湿热、脏腑湿热和病证结合湿热模型。

（4）证候判定要点

常见表现包括活动减少、皮毛污秽、口渴不欲饮样、粪便黏滞或腹泻、尿黄量少和体温升高。客观上则以炎症反应、屏障损伤、肝胆代谢紊乱和微生态改变为主要特征。

（5）常搭配疾病

常与溃疡性结肠炎、肝胆损伤、胰腺炎、泌尿生殖道感染、痤疮湿疹和痛风性关节炎等结合。

（6）检测指标

宏观层可检测体质量、体温、粪便评分、尿色和活动度；功能层可检测肠道通透性、行为和器官功能；客观层可检测肝肾功能、生化代谢、炎症因子、组织含水量、肠屏障指标、菌群、胆汁酸和尿液分析。

（7）更适合回答的问题

更适合评价清热利湿、抗炎解毒、微生态调节和屏障功能恢复。

（8）不适合单独回答的问题

不宜用一个湿热模型覆盖肠道、肝胆、泌尿和皮肤等全部方向。湿热证研究应结合具体亚型展开。

（9）设计提醒

湿热证最容易写得过于庞杂。真正有说服力的设计，应先明确病位，再进入湿热证讨论。

5.8 肝郁证

（1）模型定位

肝郁证是情志相关疾病中最常见的基础证候之一，其核心在于长期情志失调后出现的行为异常、HPA 轴紊乱和神经递质改变。

（2）动物与周期

以 SD 大鼠最常见，也常用 C57BL/6 小鼠。大鼠更适合行为学、神经内分泌和脑区取材。建模多为中期，常见周期为 3—8 周。

（3）造模方法

多采用慢性不可预知温和应激，也可使用孤养、束缚、夹尾、声光刺激和社会挫败等慢性心理应激方法。若需提高稳定性，可采用多因素慢性应激复合法。

（4）证候判定要点

常见表现包括少动、烦躁易怒样、毛色暗淡、体质量下降和对刺激反应异常。客观上常见糖水偏好下降、旷场活动减少、强迫游泳不动时间增加以及 5-HT、NE、DA 和 HPA 轴改变。

（5）常搭配疾病

常与抑郁焦虑、功能性消化不良、IBS、慢性肝病、乳腺增生和痛经等结合。

（6）检测指标

宏观层可检测体质量、活动度、被毛和摄食；功能层可检测糖水偏好、旷场、高架十字和强迫游泳；客观层可检测 5-HT、NE、DA、CRH、ACTH、CORT 以及脑区分子指标。

（7）更适合回答的问题

更适合评价疏肝解郁、情志相关疾病、肠脑轴和神经递质网络。

（8）不适合单独回答的问题

不宜将任何抑郁样行为模型都直接等同于肝郁证。中医证候表征和反证思路仍应完整保留。

（9）设计提醒

肝郁证最容易被西医化为纯行为学模型。如果研究写作中缺少中医证候判定逻辑，模型就会失去中医属性。

六、脏腑证候模型

6.1 脾气虚证

（1）模型定位

脾气虚证是脏腑证中与消化系统联系最紧密的一类，主要反映运化失健、吸收下降、动力异常和免疫下降共同存在的状态。

（2）动物与周期

以 SD、Wistar 大鼠最常用，也可使用 KM、ICR 小鼠。大鼠更适合腹泻、胃肠动力和吸收功能检测。多为中期模型，常见周期为 2—6 周。

（3）造模方法

经典方法包括番泻叶、大黄等苦寒泻下法，也包括限食、不规律喂养、低蛋白饮食及劳倦过度。当前主流方法是泻下、限食和疲劳的复合法。

（4）证候判定要点

常见表现包括食少纳呆、腹泻便溏、倦怠少动、消瘦和被毛无华。客观上可见胃排空和肠推进异常、D-木糖吸收下降、消化酶或胃肠激素变化以及免疫功能下降。

（5）常搭配疾病

常与慢性胃炎、FD、IBS-D、UC 恢复期、化疗相关胃肠损伤和慢性肝病消化功能减退等结合。

（6）检测指标

宏观层可检测体质量、食量、粪便含水率、毛色和活动；功能层可检测胃排空、肠推进和 D-木糖吸收；客观层可检测 MTL、GAS、VIP、消化酶活性、脾胸腺指数、肠黏膜病理和菌群。

（7）更适合回答的问题

更适合评价健脾益气、促吸收、调菌群和胃肠动力恢复。

（8）不适合单独回答的问题

不宜将所有腹泻型疾病直接归为脾气虚证。脾气虚强调的是虚损与运化失常并存，而非单纯腹泻。

（9）设计提醒

泻下药本身可直接影响肠道，因此必须规范停药时间和观察窗口，避免把药理效应写成证候特征。

6.2 肺气虚证

（1）模型定位

肺气虚证的单证模型相对较少，更多情况下会自然进入病证结合方向，主要反映慢性肺病基础上的全身虚弱、呼吸功能下降和易感性升高。

（2）动物与周期

常用 SD 大鼠，也可使用小鼠。大鼠更适合呼吸功能、肺组织和全身状态联合评价。多为中长期模型，常见周期为 4—8 周或更长。

（3）造模方法

可采用慢性烟熏、反复呼吸道刺激，以及在 LPS 或细菌性慢性炎症基础上叠加疲劳、限食、泻下或老龄因素。病证结合研究中，常见于慢支、COPD 基础上叠加脾肺气虚因素。

（4）证候判定要点

常见表现包括少动、懒言样、呼吸短促、毛色无华、体质量下降和易感性增高。客观上常见肺功能下降、炎症和免疫失衡以及呼吸道病理损伤。

（5）常搭配疾病

常与慢性支气管炎、COPD、哮喘缓解期、反复感染后肺功能低下和肺纤维化稳定期等结合。

（6）检测指标

宏观层可检测体质量、活动度、呼吸频率和被毛；功能层可检测肺功能、血气和耐力；客观层可检测炎症因子、免疫细胞亚群、氧化应激、肺组织病理以及脾胸腺指数。

（7）更适合回答的问题

更适合评价补肺益气、免疫调节、慢性肺病康复和肺肠轴研究。

（8）不适合单独回答的问题

不宜将所有慢性肺病恢复期都归为纯肺气虚。很多模型在实际内涵上更接近肺脾气虚或病后体虚。

（9）设计提醒

肺气虚强调的是慢性虚损状态，不适合用病程过短的模型来解释，否则结论容易偏向单纯肺损伤。

6.3 心气虚证

（1）模型定位

心气虚证与心血管疾病病证结合研究的成熟度较高，核心在于心功能下降、能量代谢异常和“心气不足”同时存在。

（2）动物与周期

以 SD 大鼠应用最广，小鼠可用于缺血和基因背景研究。大鼠更适合超声、血流动力学和行为耐力检测。多为中期模型，常见周期为 2—6 周。

（3）造模方法

单证研究可采用力竭游泳、跑台疲劳、睡眠剥夺和慢性失氧；病证结合研究多在心肌缺血、心衰、阿霉素心肌损伤或异丙肾上腺素损伤基础上叠加过劳、缺氧等虚证因素。

（4）证候判定要点

常见表现包括乏力、少动、心悸短气样、耐力下降和面色晦白样。客观上以心功能下降、血乳酸升高、BNP/NT-proBNP 升高和能量代谢异常为主。

（5）常搭配疾病

常与冠心病、心肌缺血、心衰、缺血再灌注损伤和糖尿病心肌病等结合。

（6）检测指标

宏观层可检测体质量、活动度和一般状态；功能层可检测运动耐力、超声心动图和左室功能；客观层可检测 BNP/NT-proBNP、心肌酶、血乳酸、ATP 含量、线粒体功能和心肌病理。

（7）更适合回答的问题

更适合评价益气强心、改善心肌能量代谢和心肌保护。

（8）不适合单独回答的问题

不宜将所有慢性心功能下降都直接写成心气虚。疾病后期常与气阴两虚或阳虚相互交叉，研究中应注意区分。

（9）设计提醒

必须明确是在做心气虚本体研究，还是在研究心血管疾病中的心气虚证。两类研究的结论边界应分别说明。

6.4 肾阳虚证

（1）模型定位

肾阳虚证是脏腑证中积累最丰富的一类，主要反映低代谢、寒象、生殖和内分泌下调，以及肾相关功能衰退。

（2）动物与周期

以 SD、Wistar 大鼠最经典，小鼠也常用于遗传和分子研究。多为中长期模型，常见周期为 3—8 周。

（3）造模方法

常用氢化可的松或泼尼松长期给药后撤药，也可采用寒冷刺激、低温复合、腺嘌呤肾损伤后叠加阳虚因素，或采用亲代筛选法。病证结合方向更强调慢性肾病、骨代谢和生殖系统背景。

（4）证候判定要点

常见表现包括畏寒蜷卧、毛发无泽、反应迟钝、食少便溏和性欲或生殖能力下降。客观上可见肛温低、ACTH/CORT 下降、睾酮或甲状腺激素下降、ATPase 活性降低及肾功能改变。

（5）常搭配疾病

常与慢性肾病、肾纤维化、骨质疏松、男性生殖功能障碍、哮喘慢性期和心衰晚期等结合。

（6）检测指标

宏观层可检测肛温、体质量、活动、尿量和食量；功能层可检测性行为、耐力和排便状态；客观层可检测 Scr、BUN、ACTH、CORT、T/E2/T3/T4、cAMP/cGMP、ATPase、精子质量、器官指数和肾病理。

（7）更适合回答的问题

更适合评价温肾助阳、骨肾轴、神经内分泌网络和慢性肾病病证结合研究。

（8）不适合单独回答的问题

不宜将所有低代谢状态都写成肾阳虚。不同造模路径形成的肾阳虚，在内涵上并不完全一致。

（9）设计提醒

必须明确模型属于内分泌型、寒冷型还是肾病结合型。类型不清，结论往往不够稳定。

6.5 肾阴虚证

（1）模型定位

肾阴虚证在衰老、糖尿病和慢性肾病研究中较为常见，主要反映消瘦、多饮、烦热、耗伤、氧化应激增强和肾系统相关功能异常。

（2）动物与周期

多用 SD 大鼠以及 ICR、C57BL/6 小鼠。大鼠适合长期观察消瘦、多饮和内分泌。建模多为中长期，常见周期为 3—8 周。

（3）造模方法

常用甲状腺素、温燥耗伤、咖啡因或辛热药、睡眠剥夺以及慢性疾病耗伤法。病证结合研究中，常与糖尿病、慢性肾病和衰老模型叠加。

（4）证候判定要点

常见表现包括消瘦、多饮、烦躁、潮热盗汗样和腰膝酸软样。客观上可见基础代谢增高、体液丢失、氧化应激增强，以及肾脏和性激素相关指标异常。

（5）常搭配疾病

常与糖尿病、慢性肾病、骨代谢异常、衰老、生殖内分泌失衡及神经退行性疾病背景结合。

（6）检测指标

宏观层可检测体质量、饮水量、肛温和尿量；功能层可检测耐力和行为状态；客观层可检测血糖、肾功能、性激素、T3/T4、cAMP/cGMP、氧化应激、骨密度和肾组织病理。

（7）更适合回答的问题

更适合评价滋补肾阴、抗衰老、抗氧化和糖肾并病研究。

（8）不适合单独回答的问题

不宜将所有消瘦、多饮和高代谢状态都直接归入肾阴虚。研究中应同时体现肾系统背景和长期病程。

（9）设计提醒

肾阴虚证的客观指标异质性较强，因此应结合具体病种选择更贴近的疾病背景，不宜用单一统一模型覆盖全部方向。

七、复合证候与病证结合模型

7.1 气虚血瘀证

（1）模型定位

气虚血瘀证是临床覆盖面最广的复合证之一，主要体现功能低下与微循环瘀阻同时存在。

（2）动物与周期

以 SD 大鼠为主，小鼠也可用于高通量筛选。多为中期模型，常见周期为 3—6 周。

（3）造模方法

常以疲劳、睡眠剥夺、饥饿或限食、寒湿和应激等因素造成气虚，再叠加肾上腺素加冰水浴，或通过原发疾病诱导血瘀。也有研究采用“饥饿＋疲劳＋寒湿”一体化复合方案。

（4）证候判定要点

需同时具备乏力少动、体质量下降等气虚表现，以及肢冷、色暗和微循环障碍等血瘀表现。客观上应同时满足耐力下降、免疫下降和血液流变学异常。

（5）常搭配疾病

多见于冠心病、慢性心衰、缺血性脑卒中、糖尿病足、慢性创面和肾纤维化等。

（6）检测指标

宏观层可检测体质量、活动度、寒象和一般状态；功能层可检测抓力、耐力和局部灌注；客观层可检测血液流变学、凝血、微循环灌注、炎症因子、线粒体能量代谢、器官功能和组织病理。

（7）更适合回答的问题

更适合评价益气活血、微循环与能量代谢耦联，以及心脑血管慢病和慢性创面研究。

（8）不适合单独回答的问题

不宜将任意虚弱状态加上轻度流变学异常都写成气虚血瘀。该证型必须同时满足“虚”和“瘀”两个维度。

（9）设计提醒

该模型最容易出问题的地方在于时程不清。先虚后瘀、先瘀后虚及叠加持续时间都需要在设计前明确。

7.2 气滞血瘀证

（1）模型定位

气滞血瘀证是典型的“情志＋瘀阻”复合证，其关键在于情志失调先引起气机不畅，进而发展为瘀阻。

（2）动物与周期

多用 SD 大鼠，小鼠也可用于机制研究。多为中期模型，常见周期为 3—6 周。

（3）造模方法

通常先以慢性应激、束缚和夹尾等方式建立气滞，再辅以肾上腺素、冰水浴、高脂寒凝或局部病灶诱导血瘀，也可直接在疾病模型上叠加情志刺激。

（4）证候判定要点

兼见情绪低落或易激惹、少动、进食异常等气滞表现，以及血流缓慢、瘀阻和流变学异常等血瘀表现。

（5）常搭配疾病

常与子宫内膜异位症、原发性痛经、慢性非细菌性前列腺炎、糖尿病并发症和慢性疼痛等结合。

（6）检测指标

宏观层可检测情绪相关外观、活动和摄食；功能层可检测行为学和痛阈；客观层可检测血液流变学、凝血、激素水平、5-HT、NE、DA、局部病灶体积或炎症指标及组织病理。

（7）更适合回答的问题

更适合评价疏肝理气活血、应激—微循环耦联、妇科盆腔瘀阻和慢性疼痛研究。

（8）不适合单独回答的问题

不宜仅凭行为学判断气滞，也不宜仅凭流变学判断血瘀后再简单叠加。两条病理链条都应同时成立。

（9）设计提醒

气滞判定不宜只依赖行为学，最好联合神经递质和 HPA 轴指标共同判断。

7.3 气阴两虚证

（1）模型定位

气阴两虚证是慢性心血管病和长期消耗性疾病中较关键的复合证之一，主要表现为功能低下与阴液耗伤并存。

（2）动物与周期

多用 SD 大鼠，也可用 C57BL/6 小鼠。大鼠更适合心功能、缺氧暴露和连续代谢评估。多为中期模型，常见周期为 3—8 周。

（3）造模方法

常用睡眠剥夺、慢性间歇性缺氧、力竭游泳和长期消耗等单因素或复合因素，也可在慢性心衰、心肌缺血、高血压心脏病和糖尿病心肌病等疾病基础上叠加虚损因素。

（4）证候判定要点

兼见乏力、少动、短气等气虚表现，以及口干、多饮、消瘦和烦热样等阴虚表现。客观上常见心功能下降、耐力下降、代谢异常、炎症和氧化应激增强。

（5）常搭配疾病

多见于慢性心衰、心肌缺血梗死后、高血压心脏病、糖尿病心肌病和慢性消耗性疾病。

（6）检测指标

宏观层可检测体质量、饮水量、活动度和一般状态；功能层可检测超声心动图和运动耐力；客观层可检测 BNP/NT-proBNP、血乳酸、T3/T4、炎症因子、氧化应激、组织病理和代谢组学。

（7）更适合回答的问题

更适合评价益气养阴、心肌保护以及慢性缺氧与能量代谢研究。

（8）不适合单独回答的问题

不宜将所有慢性消耗性疾病都直接写成气阴两虚。研究中应同时保留气虚和阴伤两个层面。

（9）设计提醒

该模型容易向单纯气虚或单纯阴虚偏移，因此终点设计必须同时覆盖功能下降与耗伤状态。

7.4 气虚痰湿证

（1）模型定位

气虚痰湿证是代谢病方向较有价值的复合证之一，相比单纯痰湿证，更强调虚实夹杂。

（2）动物与周期

近年多用 C57BL/6 小鼠，也可用 SD 大鼠。多为中长期模型，常见周期为 6—12 周。

（3）造模方法

主流方法为高脂饮食、高湿环境和负重力竭游泳联合应用，也可辅以冷水刺激或猪油灌胃等复合因素。其核心逻辑在于“脾失健运／气虚”与“痰湿内生”同时存在。

（4）证候判定要点

常表现为乏力倦怠、活动减少、肥胖或体态臃肿以及耐力下降。客观上常伴血脂异常、肠道菌群紊乱、盲肠指数下降和代谢通路改变。

（5）常搭配疾病

常与肥胖、血脂异常、NAFLD、代谢综合征和冠心病等结合。

（6）检测指标

宏观层可检测体质量、体态、活动度和耐力；功能层可检测力竭游泳时间和抓力；客观层可检测 TC、TG、LDL-C、肝脂肪变、炎症因子、盲肠指数、菌群和代谢组学。

（7）更适合回答的问题

更适合评价健脾益气、化痰祛湿以及代谢病与肠道菌群耦联研究。

（8）不适合单独回答的问题

不宜将所有高脂肥胖模型直接归入气虚痰湿。若缺少虚损层证据，该证型并不能成立。

（9）设计提醒

该模型必须同时保留“虚”和“湿浊”两个维度。只有肥胖和高脂异常，仍不足以支持完整判断。

7.5 肝郁脾虚证

（1）模型定位

肝郁脾虚证是消化系统病证结合中最典型、最成熟的复合证之一，主要体现情志失调对脾胃运化的影响，也是肠脑轴研究的核心证候模型。

（2）动物与周期

以雄性 SD 大鼠最常见，小鼠也可用于应激和菌群研究。多为中期模型，常见周期为 3—8 周。

（3）造模方法

通常先以慢性应激或 CUMS 建立肝郁，再联合番泻叶、限食、不规则饮食或劳倦因素形成脾虚，也可直接在 IBS、慢性胃炎或肝病模型上叠加应激。

（4）证候判定要点

兼有情绪低落或易怒、少动、食欲下降、腹泻便溏、消瘦和毛色差等表现。客观上表现为行为学异常与胃肠动力、吸收障碍并存。

（5）常搭配疾病

最常与 IBS、FD、慢性胃炎、UC 缓解期和慢性肝病等结合。

（6）检测指标

宏观层可检测体质量、食量、粪便、水样便和被毛；功能层可检测糖水偏好、旷场、强迫游泳、胃排空、肠推进和 D-木糖吸收；客观层可检测胃肠激素、5-HT、NE、DA、HPA 轴、菌群和病理。

（7）更适合回答的问题

更适合评价疏肝健脾类方药、肠脑轴、应激性消化系统疾病和微生态研究。

（8）不适合单独回答的问题

不宜将任何“应激＋腹泻”都直接写成肝郁脾虚。研究中应同时满足情志异常和脾虚运化障碍两个层面。

（9）设计提醒

该模型对刺激强度十分敏感。应激过强容易偏向肝郁，泻下过强容易偏向脾虚，因此标准化要求较高。

7.6 脾肾阳虚证

（1）模型定位

脾肾阳虚证是慢性肾病、慢性腹泻、衰老和骨代谢异常中较常见的复合证，主要体现中焦运化不足与下焦命门火衰同时存在。

（2）动物与周期

多用 SD 大鼠，常为中长期模型，周期多在 4—8 周以上。

（3）造模方法

常见思路是在肾阳虚建模基础上再加入脾虚因素，例如先通过激素撤药或寒冷刺激形成阳虚，再叠加番泻叶、限食和劳倦等形成脾虚。病证结合研究中，也常在慢性肾病、慢性腹泻或衰老模型基础上进一步形成脾肾两虚背景。

（4）证候判定要点

常见表现包括畏寒、便溏、食少、少动、消瘦或浮肿以及精神不振。客观上可见肛温下降、胃肠吸收功能下降、ACTH/CORT/性激素下调，以及肾功能或骨代谢异常。

（5）常搭配疾病

常与慢性肾病、骨质疏松、衰老、慢性腹泻和肠功能减退等结合。

（6）检测指标

宏观层可检测肛温、体质量、食量、粪便含水率和活动度；功能层可检测胃排空、肠推进和耐力；客观层可检测 Scr、BUN、骨代谢指标、ACTH、CORT、性激素、D-木糖吸收以及肾与肠组织病理。

（7）更适合回答的问题

更适合评价温补脾肾、骨肾轴、慢性肾病合并虚寒和老年功能衰退研究。

（8）不适合单独回答的问题

不宜将任何肾阳虚模型都直接写成脾肾阳虚。若没有脾失运化证据，脾肾阳虚的判定并不成立。

（9）设计提醒

该模型最重要的是同时保留脾虚和肾阳虚两个层面。若只剩低代谢表现而缺乏胃肠运化下降证据，模型仍不完整。

7.7 痰瘀互结证

（1）模型定位

痰瘀互结证是代谢病、心脑血管病、呼吸系统慢病和肿瘤相关研究中常见的复合证，主要体现痰湿内阻与瘀血阻络同时存在。

（2）动物与周期

多用 SD 大鼠，也可用高脂背景小鼠。多为中长期模型，常见周期为 4—10 周。

（3）造模方法

常见思路是在高脂高糖、少动等痰湿背景上，再叠加寒凝、肾上腺素、冰水浴或局部病灶因素形成血瘀。在病证结合研究中，也常见于哮喘、动脉粥样硬化、冠心病和肿瘤等背景下形成痰瘀互结。

（4）证候判定要点

常见表现包括体态臃肿、少动、胸闷痞满样、痰多黏滞样，同时伴有瘀阻、流变学异常和局部灌注下降。客观上多见血脂异常、流变学异常、炎症和纤维化改变。

（5）常搭配疾病

常与动脉粥样硬化、冠心病、哮喘、NAFLD 和肿瘤微环境研究等结合。

（6）检测指标

宏观层可检测体质量、活动度、痰湿外观和一般状态；功能层可检测耐力、局部灌注、呼吸功能或相应病种功能指标；客观层可检测血脂、血液流变学、凝血、炎症因子、纤维化相关指标和组织病理。

（7）更适合回答的问题

更适合评价化痰活血、代谢与微循环耦联以及慢性阻塞性病理状态研究。

（8）不适合单独回答的问题

不宜将痰湿模型与血瘀模型简单并列后直接写成痰瘀互结。该证型强调的是两条病理链条之间的相互促进。

（9）设计提醒

痰瘀互结证尤其需要结合具体病种展开，脱离疾病背景后，结论容易显得空泛。

7.8 肺脾气虚证

（1）模型定位

肺脾气虚证是呼吸系统病证结合中最常见的复合证之一，主要体现长期肺病基础上的呼吸功能下降与脾运失健并存。

（2）动物与周期

多用 SD 大鼠，常为中长期模型，周期通常在 6—8 周以上。

（3）造模方法

常见方法是在 COPD 或慢支模型基础上，再叠加番泻叶、限食或劳倦因素形成脾虚。典型路径为先通过烟熏加 LPS 气管滴注建立肺病，再以番泻叶等方式形成脾虚背景。

（4）证候判定要点

常见表现包括少气懒言、活动减少、纳差便溏、体质量下降和呼吸功能减弱。客观上常见肺功能下降、肺组织病理损伤、D-木糖吸收下降、胃肠功能下降和免疫失衡。

（5）常搭配疾病

最常见于 COPD、慢支以及慢性气道炎症恢复期等。

（6）检测指标

宏观层可检测体质量、摄食量、粪便含水率、肛温和活动度；功能层可检测抓力、尾悬和肺功能；客观层可检测 D-木糖、胃泌素、α-淀粉酶、IL-1β、IL-6、CD4/CD8、脾胸腺指数和肺组织病理。

（7）更适合回答的问题

更适合评价补肺健脾、慢性肺病恢复期和肺肠轴相关研究。

（8）不适合单独回答的问题

不宜脱离肺病背景单独讨论肺脾气虚证。该模型的优势正体现在病证结合层面。

（9）设计提醒

这类模型最忌只看肺功能而忽视脾虚层终点。一旦脾虚证据不足，模型就会退回普通 COPD 模型。

八、不同疾病中的证候选择路径

8.1 消化系统疾病

消化系统方向可优先从脾气虚、肝郁脾虚和湿热进入。慢性胃炎、FD、IBS-D 和 UC 恢复期，更适合脾气虚；情志相关胃肠病和肠脑轴方向，更适合肝郁脾虚；炎症性肠病、肠道屏障损伤及湿热内蕴方向，更适合湿热或病证结合湿热。

8.2 心血管疾病

心血管方向可优先从心气虚、气阴两虚和气虚血瘀进入。恢复期体力下降和心功能不足，更适合心气虚；慢性心衰、长期缺血和耗伤状态，更适合气阴两虚；冠心病、慢性缺血和微循环障碍，更适合气虚血瘀。

8.3 代谢病

代谢方向可优先从痰湿和气虚痰湿进入。若项目重点在肥胖、脂肪肝和糖脂代谢异常，痰湿证是基础入口；若同时强调疲乏、少动和脾失健运，则更适合气虚痰湿。

8.4 肾病与衰老

肾病与衰老方向可优先从肾阴虚和肾阳虚进入。若项目偏向慢性耗伤、糖肾并病和抗衰老，宜优先肾阴虚；若偏向低代谢、寒象、骨肾轴和功能减退，宜优先肾阳虚；若同时存在胃肠运化下降和慢性虚寒，则可考虑脾肾阳虚。

8.5 呼吸系统疾病

呼吸系统方向可优先考虑肺气虚。若慢性病程更长，并合并消化吸收与体虚问题，则更适合肺脾气虚；若同时伴有痰湿和血瘀，可进一步进入痰瘀互结或病证结合扩展研究。

九、证候判定与终点设计原则

9.1 证候判定应采用分层思路

中医证候模型不能只依靠宏观印象，也不能只依靠单个实验室指标。更稳妥的方法，是将终点分为三层。

9.2 宏观表型层

宏观表型层主要包括体质量、毛色、活动、食量、饮水、耐力、畏寒、烦热、腹泻和少动等。

9.3 功能行为层

功能行为层主要包括力竭游泳、抓力、糖水偏好、旷场、胃排空、肠推进、肺功能、心功能和微循环灌注等。

9.4 客观分子层

客观分子层主要包括血常规、流变学、BNP、T3/T4、ACTH/CORT、炎症因子、氧化应激、菌群和代谢组等。

9.5 稳定判定的基本要求

真正稳定的证候判定，至少应在三层指标中满足两层以上。若仅有单层证据，模型解释通常会较为脆弱。

十、常见选模误区

10.1 误区一：见相似表型就直接套用证名

例如将慢性应激直接写成肝郁，将高脂直接写成痰湿，将高代谢直接写成阴虚。这种做法会削弱证候边界。

10.2 误区二：把单证模型直接写成疾病治疗依据

单证模型更适合解释证候和早期信号，尚不足以直接完成疾病转化层面的论证。

10.3 误区三：把复合证理解为两个单证简单相加

复合证并非简单拼接，而是形成新的病理格局，其因果链条和终点设计都需要重新界定。

10.4 误区四：只关注单一层面的指标

无论只看行为学、只看体质量，还是只看分子指标，都难以支撑完整证候判断。

10.5 误区五：忽略病程位置

中医证候研究最忌脱离病程阶段讨论模型。病程位置不清，模型解释就容易漂移。

十一、项目分阶段推荐路径

11.1 方药筛选阶段

方药筛选阶段，应优先选择结构简单、标准化程度高、成功率高的单证模型。此阶段的重点在于尽快建立有效信号。

11.2 机制研究阶段

机制研究阶段，应根据项目方向进入脏腑证或复合证。此阶段应将重点转向“为什么有效”以及“作用落在哪一层”。

11.3 病证结合转化阶段

病证结合转化阶段，应优先选择具有明确疾病背景的模型。此阶段更需要证明方案在具体疾病中的证候分层价值。

11.4 推荐的整体推进思路

较为稳妥的路径通常不是长期停留在单证阶段，而是按照“单证发现信号—脏腑证定位系统—复合证和病证结合完成转化支撑”的顺序推进。

11.5 总结

中医证候疾病动物模型研究的关键，在于研究问题与模型结构之间是否匹配。单证模型更适合作为入口，脏腑证模型更适合作为系统定位，复合证和病证结合模型更适合作为慢病与转化平台。高质量选模的核心，应放在研究目的、疾病阶段和证据层级上。只有这样，中医证候模型才可以真正成为可解释、可验证、可转化的研究工具。